ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

           
            ΕΚ  ΤΟΥ  ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ  ΤΗΣ  ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ  ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ        

 ΤΟΥ  ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ  ΑΘΗΝΩΝ

      ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ :  Ο  ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ  ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ  Δ.  ΒΑΡΩΝΟΣ

  ΕΠΙΔΡΑΣΙΣ

ΤΗΣ  ΝΑΛΟΞΟΝΗΣ  ΕΠΙ  ΤΟΥ  ΟΞΕΟΣ  STRESS

ΚΑΙ  ΤΗΣ  ΜΑΘΗΣΕΩΣ  ΕΙΣ  ΑΡΡΕΝΑΣ  ΕΝΗΒΟΥΣ  ΕΠΙΜΥΣ.

ΠΙΘΑΝΟΣ  ΡΟΛΟΣ  ΤΩΝ  ΕΝΔΟΓΕΝΩΝ  ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ.

ΥΠΟ

ΙΕΡΟΘΕΟΥ  Κ.  ΣΠΑΝΟΥ

ΙΑΤΡΟΥ - ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ

ΔΙΑΤΡΙΒΗ  ΕΠΙ  ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΑ

ΑΘΗΝΑΙ  1982

«Ή εγκρισις διδακτορικής διατριβής ύπό τής 'Ιατρικής Σχολής τοϋ Πανεπιστημίου 'Αθηνών

δέν ύποδηλοΐ άποδοχήν των γνωμών τοϋ συγγραφέως».

('Οργανισμός Πανεπιστημίου 'Αθηνών,άρθρον 202, §2, τοϋ Νόμου 5343).

Η  παρούσα  Διατριβή  επί  Διδακτορία

υπεστηρίχθη  ενώπιον  της  Συγκλήτου  της  Ιατρικής  Σχολής

του  Πανεπιστημίου  Αθηνών

εις  Ειδικήν  Συνεδρίασιν  αυτής  την  19  Ιουνίου  1984

και  ενεκρίθη  ομοφώνως  με  τον  βαθμόν

" ΑΡΙΣΤΑ " 

Είς  τους  Γονείς  μου

Εις  τήν  Σύζυγόν  μου

Εις  τόν  Άδελφόν  μου

Εις  τόν  Καθηγητήν  κ.  Δ.  Βαρώνον

με  εύγνωμοσύνην

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Β Ι Ο Γ Ρ Α Φ Ι Κ Ο Ν   Σ Η Μ Ε Ι Ω Μ Α

Π Ρ Ο Λ Ο Γ Ο Σ

Γ Ε Ν Ι Κ Ο Ν   Μ Ε Ρ Ο Σ

1 .   S T R E S S  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  σελ.  17

2 .   Μ Α θ Η Σ Ι Σ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .  . . . . . . . . . . . .. ..     "     25

3 .   Ε Ν Δ Ο Γ Ε Ν Η   Ο Π Ι Ο Ε Ι Δ Η . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . ..   "     33
      Α .  ΓΕΝΙΚΟΤΗΤΕΣ  . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. .  "     33
      Β .  ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - ΔΡΑΣΕΙΣ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . .. .. . .. . . "     38
      Γ .  ΕΝΔΟΓΕΝΗ  ΟΠΙΟΕΙΔΗ - ΝΑΛΟΞΟΝΗ   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . "     42
      Δ .  ΠΙΘΑΝΟΣ  ΡΟΛΟΣ  ΕΝΔΟΓΕΝΩΝ  ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ   . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . ..... .. ."     43
      Ε .  STRESS  ΚΑΙ  ΕΝΔΟΓΕΝΗ  ΟΠΙΟΕΙΔΗ   . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ."     47

Ε Ι Δ Ι Κ Ο Ν    Μ Ε Ρ Ο Σ

1 .   Π Ρ Ω Τ Ο Κ Ο Λ Λ Ο Ν    Ε Ρ Ε Υ Ν Η Σ   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ."     53

2 .   Υ Λ Ι Κ Ο Ν    Κ Α Ι    Μ Ε Θ Ο Δ Ο Ι   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . .  "     55
       Α .  ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ - ΣΥΝΘΗΚΑΙ  ΔΙΑΒΙΩΣΕΩΣ   . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . . . . "     55
       Β .  ΠΡΟΚΛΗΣΙΣ  ΟΞΕΟΣ  STRESS  . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . . . . . . . . ...... "     55
       Γ .  ΧΟΡΗΓΗΣΙΣ  ΝΑΛΟΞΟΝΗΣ   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. ."     56
       Δ .  ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ  ΕΞΗΡΤΗΜΕΝΗΣ  ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ  ΑΠΟΦΥΓΗΣ   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . .. ."     56
       Ε .  ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ  ΑΝΑΛΥΣΙΣ   . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . "     58

3 .   Α Π Ο Τ Ε Λ Ε Σ Μ Α Τ Α - Σ Υ Ζ Η Τ Η Σ Ι Σ . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . ."     59

4 .   Σ Υ Μ Π Ε Ρ Α Σ Μ Α Τ Α   . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . ."     75

5 .   Π Ε Ρ Ι Λ Η Ψ Ι Σ   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .."     77

6 .   S U M M A R Υ    . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . "     79

7 .   Β Ι Β Λ Ι Ο Γ Ρ Α Φ Ι Α   . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .  "      81

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟΝ  ΣΗΜΕΙΩΜΑ 

Έγεννήθην είς Κάλυμνον Δωδεκανήσου, τήν 7-11-1947.                                                                                                             Το 1965 έλαβον τό άπολυτήριον του Νικηφορείου Γυμνασίου Καλύμνου, μέ τον βαθμόν ""Αριστα".
Τον Σεπτέμβριον 1965 έδωσα εισαγωγικός εξετάσεις εις τήν Ίατρικήν Σχολήν του Πανεπιστημίου 'Αθηνών, καί επιτυχών, ένεγράφιην τόν Δεκέμβριον τοϋ 1965.
'Απεφοίτησα τόν Νοέμβριον τοϋ 1971, μέ τόν βαθμόν " Λίαν Καλώς".
Τόν Ίούλιον τοϋ 1970 κατόπιν επιτυχών εξετάσεων εις τήν Άγγλικήν γλώσσα, μετέβην κατά τό πρόγραμμα ανταλλαγής φοιτητών είς Η.Π.Α. όπου παρηκολούθησα είς Mercy Medical Center, Springfield, OHIO.
Τήν 24-1-72, κατετάγην είς τόν Στρατόν, ύπηρετήσας είς Γρεβενά καί 'Αθήνας, απολυθείς τήν. 24-1-1974.
Έξεπλήρωσα τήν ύποχρεωτικήν ύπηρεσίαν υπαίθρου είς τό Βουβάλειον Γενικόν Νοσοκομεϊον Καλύμνου.
Τόν Ίούνιον τοϋ 1979, προσήλθον είς εξετάσεις αποκτήσεως τίτλου ειδικότητος χειρουργικής, επιτυχών δέ,έλαβον τόν τίτλον τοϋ Χειρουργού κατόπιν της κατά τήν 6-7-1979, γνωμοδοτήσεως τοϋ ΚΕΣΙΠ.

ΠΡΟΫΠΗΡΕΣΙΑ ΕΙΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ

1 .  Ώς εξωτερικός Βοπθός της Παιδιατρικής Κλινικής του Mercy Medical Center, Springfield, Ohio, USA, από 1-7-1970 έως 31-8-1970.
2 .  Ώς 'Εσωτερικός Βοηθός της Χειρουργικής Κλινικής του Βου3αλείου Γεν. Νοσοκομείου Καλύμνου, ύπό την Διεύθυνσιν του κ. Ζαΐρη, άπό 13-4-1974 έως 19-8-1975, προς έκπλήρωσιν της υπηρεσίας υπαίθρου.
3 .  Ώς Εσωτερικός Βοηθός της Α' Χειρουργικής Κλινικής Τζανείου Γεν. Νοσοκομείου Πειραιώς, ύπό την Διεύθυνσιν τοϋ Ύφηγητοϋ κ. Άγγ. Μοσχοπούλου, από 27-10-75 έως 9-2-77.
4 .  Ώς 'Εσωτερικός Βοπθός της Β' Χειρουργικής Κλινικής, Μονάδος
Μεταμοσχεύσεων, ύπό τήν Διεύθυνσιν του Ύφηγητοΰ κ. Ε. Χατζηγιαννάκη, άπό 9-2-1977 έως 31-6-1979.
5 .  Ώς ειδικευμένος Βοηθός Χειρουργός, εις τήν Ούρολογικήν Κλινικήν του Τζανείου Γεν. Νοσοκομείου Πειραιώς, υπό τήν Διεύθυνσιν του Ύφηγητοΰ κ. Δ. Χαλιάσου, άπό 1-7-1979 έως 31-1-1980.
6 .  Ώς 'Επιμελητής της Χειρουργικής Κλινικής τοϋ Μανωλοπουλείου Γεν. Νοσοκομείου Πύργου, άπό 1-2-1980 έως 31-3-80.
7 .  Ώς 'Επιμελητής της Β'Χειρουργικής Κλινικής του Γεν. Νοσοκομείου Ρόδου "Βασίλισσα "Ολγα", άπό 1-4-1980 όπου υπηρετώ ακόμη.

ΞΕΝΑΙ ΓΛΩΣΣΑΙ

'Αγγλική - Γαλλική - 'Ιταλική

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΙ ΤΙΤΛΟΙ

Τακτικόν μέλος της 'Ελληνικής 'Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων.

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ! ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ

1 .  " Λοιμώξεις έκ μεγαλοκυτταρικών ιών είς λήπτας νεφρικών μοσχευμάτων καί ή θεραπευτική άξία της Άρασιτίνης "  Άνεκοινώθη είς τό Α' Πανελλήνιον Συνέδριον Μεταμοσχεύσεων, τόν Μάρτιον του 1979, είς 'Ιωάννινα. Μετά, Ε. Χατζηγιαννάκη, Κ. Κονιαβίτου - Χατζηγιαννάκη, Ι. Παπαθεοφάνη, Ν. Παπαδόδημα, Σ. Δρακοπούλου.
2 .   " Μετεγχειρητική θεραπεία καί απώτερα αποτελέσματα, εις ασθενείς μέ κοραλλιοειδεϊς λίθους του νεφρού ". Άνεκοινώθη είς τό Δ' Πανευρωπαΐκόν Συνέδριον Ουρολογίας, είς 'Αθήνας, τόν ΜάΙον του 1980. Μετά, Σ. Σιατίτσα, Δ. Χαλιάσου.

ΣΥΜΜΕΤΟΧΑΙ  ΕΙΣ  ΣΥΝΕΔΡΙΑ

1 .  Πανελλήνιον Ίατρικόν Συνέδριον, 1976, 'Αθήναι
2 .  Πανελλήνιον Ίατρικόν Συνέδριον, 1977, 'Αθήναι
3 .  Πανελλήνιον Ίατρικόν Συνέδριον, 1978, 'Αθήναι
4 .  Πανελλήνιον Ίατρικόν Συνέδριον, 1979, 'Αθήναι
5 .  Α' Πανελλήνιον Συνέδριον της 'Ελληνικής 'Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων, 1979, Ιωάννινα
6 .  Δ' Πανευρωπαϊκόν Συνέδριον Ουρολογίας, 1980, 'Αθήναι.

Ή παρούσα διατριβή έξεπονήθη, είς τό Έργαστήρίον τής

Πειραματικής Φαρμακολογίας του Πανεπιστημίου 'Αθηνών, υπό

τήν έποπτείαν του Καθηγητού κ. Δ.Δ. Βαρώνου.

Π Ρ Ο Λ Ο Γ Ο Σ

Ή μάθησις συνιστά ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα του ιατρικού μέλλοντος.
"Οσον και αν ξενίζει ό αφορισμός αυτός, τό γενονός οτι ό άνθρωπος είναι "καταδικασμένος" νά δαπανήση τό έν τρίτον της ζωής του διά νά αποκτήση τάς απαραιτήτους γνώσεις, αι όποίαι θά τόν καταστήσουν παραγωγικόν μέλος της κοινωνίας, είς τήν οποίαν έχει ταχθή νά επιβιώση αποδίδων, δίδει τό μέγεθος του προβλήματος.
Βασική και αναπόσπαστος παράμετρος της πανανθρωπίνου προσπάθειας επιβιώσεως και ολοκληρώσεως, είναι αναμφιβόλως τό stress, τό όποιον συνοδεύει τόν άνθρώπινον διαλογισμόν καθ'
όλην τήν πορείαν του. Τό stress,τό όποιον τόν καθοδηγεί πολλάκις και διά του όποίου καθοδηγείται, διά νά εξισορρόπηση τάς τάσεις αποδόσεως - απολαβής - αποδόσεως.
Αι σχέσεις ποιότητος και ποσότητος γνώσεων τάς όποίας πρέπει νά λάβη ό "μαθητευόμενος", ή μνήμη και ή κρίσις αι όποϊαι πρέπει νά συνοδεύουν τάς γνώσεις ταύτας, επηρεάζουν και επηρεάζονται έκ τοϋ ρυθμού αποκτήσεως και συγκρατήσεως τούτων.
Ή μάθησις συνιστά είδος stress καί το stress συνοδεύει τήν μάθησιν.
Ή φιλοσοφία του φαύλου τούτου κύκλου, υπήρξε καί το έναυσμα της εργασίας ταύτης.
Τό ενδιαφέρον, τεράστιον. Ή συμβολή, πιθανόν, ελαχίστη.
Προσπάθεια, της όποίας δομική προϋπόθεσις ύπήρξεν ή κατανόησις καί τό προσωπικόν ενδιαφέρον του Καθηνητού της έδρας της Πειραματικής Φαρμακολογίας, κ. Δ.Δ. Βαρώνου, ό όποιος μας
ενεθάρρυνε καί μας έδωσε τάς βασικός κατευθύνσεις προς τους στόχους της παρούσης εργασίας.
Εις τοιαύτας περιπτώσεις, αϊ εύχαριστίαι προς τό πρόσωπον του, δέν πρέπει νά θεωρούνται τυπικαί.
΄Αμεσος επόπτης, υπεύθυνος καί καθοδηγητής καθ'ολα τά στάδια της πειραματικής αυτής εργασίας, ύπήρξεν ό συνάδελφος καί φίλος κ. Ν. Σιταράς, επιστημονικός: συνεργάτης του 'Εργαστηρίου
Πειραματικής Φαρμακολογίας του Πανεπιστημίου 'Αθηνών. Τόν ευχαριστώ.
'Επίσης ευχαριστώ τήν καν Εϋαν Χρ. Νικολοπούλου διά τήν έπιμελημένην δακτυλογράφησιν των κειμένων.
Τέλος, επειδή οιαδήποτε προσπάθεια προϋποθέτει ερέθισμα, ευχαριστώ όλους εκείνους οι όποιοι κατά τήν διάρκειαν της ζωής μου καί καθ'οιονδήποτε τρόπον, κατέστησαν τήν γέννησιν του ερεθίσματος τούτου, δυνατήν.

Γ Ε Ν Ι Κ Ο Ν    Μ Ε Ρ Ο Σ

1 .   S T R E S S

Ό πιστότερος ακόλουθος τοΰ ανθρωπίνου γένους εις τήν μαρτυρικήν πορείαν του άνά τους αιώνας, άπό της εποχής του Χαμένου Παραδείσου έως τήν έπιστροφήν εις αυτόν ή τήν καταστροφήν του,
είναι αναμφιβόλως τό stress.
Ή δυνατότης διατηρήσεως μιας σχετικής σταθερότητος κατά τήν πορείαν ταύτην, συνδέεται αμέσως καί προϋποθέτει, τήν σταθερότητα τοΰ εσωτερικού περιβάλλοντος των κυττάρων τοϋ οργανισμού
ως διετυπώθη ύπό τοΰ Claude Bernard, τό 1978, είς τόν διάσημον άφορισμόν του : "La fixité du milieu intérieur est la condition de la vie libre" δηλ.,"ή σταθερότης τοϋ εσωτερικού περιβάλλοντος είναι ή συνθήκη (προϋπόθεσις) της ελευθέρας ζωής".
Τήν άπαιτουμένην ταύτην σταθερότητα του εσωτερικού περιβάλλοντος τών κυττάρων, ό Cannon ώνόμασεν όμοιόστασιν.
Oι μηχανισμοί διά τών όποιων ό οργανισμός εξασφαλίζει τήν όμοιόστασιν, καλούνται όμοιοστατικοί μηχανισμοί καί εδράζονται είς τόν ύποθάλαμον.
Ώς stress θά ήδυνάμεθα νά χαρακτηρίσωμεν, τό σύνολον τών νευροενδοκρινικών αντιδράσεων αϊ όποίαι προκύπτουν από τήν δρασιν ενός αίτίου καί προκαλούν μίαν γενικήν άλλα μή είδικήν άντίδρασιν, χαρακτηριζομένην έκ της παρατεταμένης τροποποιήσεως της ύποθαλαμικής λειτουργίας καί οδηγούσαν είς ύπερέκκρισιν τών όρμονών τοϋ προσθίου λοβού της ύποφύσεως, μέ αποτέλεσμα τήν διάμόρφωσιν τοϋ εσωτερικού περιβάλλοντος τοΰ οργανισμού (VargasL.F., 1976).
Πρώτος ό Cannon, τό 1929, έμελέτησε τόν ρόλον του μυελού τών επινεφριδίων εις τό stress, αποδίδων τά αποτελέσματα τών παρατηρήσεων του εις τήν "Άδρενίνην", ήτις ήτο ακατέργαστον εκχύλισμα έπινεφριδικοϋ ίστοϊι, περιέχον κυρίως Άδρεναλίνην και ολιγώτερον Νορ-αδρεναλίνην.(Carruthers Μ., 1975).
'Επίσης είς τόν Cannon οφείλεται ό χαρακτηρισμός της αντιδράσεως του οργανισμού είς τό stress,ώς συνδρόμου "μάχης ή φυγής" (Fight or Flight syndrome).
Άργότερον (1936), ό Selye παρετήρησεν ότι ανεξαρτήτως τής ποικιλίας τών προκαλούντων τό stress αίτίων, ή άπάντησις τοϋ οργανισμού ακολουθούσε μίαν διαδικασίαν κατά τό μάλλον ή ήττον,
στερεοτύπων αντιδράσεων.
Τήν διαδικασίαν ταύτην ονόμασε Σύνδρομον Γενικής Προσαρμογής (General Adaptation,Syndrome) και το προκαλούντα τούτο αίτια, στρεσσογόνους παράγοντας (stressors) (Selye, 1950,1952).
Τοϋ συνδρόμου τούτου ό Selye περιένραψε τρία στάδια :
1 .  Στάδιον συναγερμού (Alarm reaction).Τούτο εξελίσσεται είς δύο φάσεις :
α. Φάσις καταπληξίας (shock)
Κατ'αυτήν ό οργανισμός'αντιδρά παθητικώς, τής αντιδράσεως διαρκούσης συνήθως έπί βραχύ χρονικόν διάστημα.
β. Φάσις άντικαταπληξίας (counter shock)
Είς τήν φάσιν ταύτην, ό οργανισμός διά τής διεγέρσεως του υποθαλάμου, τοϋ προσθίου και οπισθίου
λο3οΰ της ύποφύσεως, των επινεφριδίων και του συμπαθητικού, θέτει είς λειτουργίαν μίαν ένεργητικήν αλλά μή είδικήν άντίδρασιν, ή οποία αποσκοπεί αφ' ενός εις την άποκατάστασιν των λειτουργιών τοϋ κυκλοφορικού συστήματος αί όποΐαι διεταράχθησαν κατά τήν προηγουμένην φάσιν καί άφ'έτερου είς τήν έξοικονόμησιν μεγαλυτέρων ποσών ενεργείας διά της γλυκογονολύσεως, της νεογλυκογενέσεως καί της διευρύνσεως των τριχοειδών.
Παραλλήλως, τίθεται είς έγρήγορσιν το δικτυοενδοθηλιακόν σύστημα, όλοκληρουμένης οϋτω της άνασυντάξεως των δυνάμεων τοϋ οργανισμού διά τήν προστασίαν του έναντι του βλαπτικού παράγοντος.
2 .  Στάδιον αντιστάσεως (stage of resistance).
Κατόπιν των ανωτέρω μηχανισμών, ό οργανισμός άνθίσταται πλέον κατά τού διαταράσσοντος τήν όμοιόστασιν του παράγοντος. 'Επειδή όμως ή ίκανότης καί ή διάρκεια της αντιστάσεως του, δέν είναι απεριόριστοι, ή έξέλιξις τοϋ σταδίου τούτου εξαρτάται άπό τήν ίσχύν τοϋ στρεσσογόνου παράγοντος, ύπό τήν έννοιαν δτι ό οργανισμός ή θά έπανεύρη τήν φυσιολογικήν του κατάστασιν, ή θά όδηγηθή είς τό τρίτον στάδιον,έξαντλουμένης της προσαρμοστικής του ενεργείας (Adaptation energy).
3 .  Στάδιον εξαντλήσεως (stage of exhaustion).
Κατ'αυτό, έξαντληθείσης πλέον κάθε δυνατότητος άνντιστάσεως, ό οργανισμός υποκύπτει καί οδηγείται είς τόν θάνατον.
Εις τήν ανωτέρω περιγραφεϊσαν διαδικασίαν τοϋ συνδρόμου γενικής προσαρμογής, τά επινεφρίδια διαδραματίζουν σημαίνοντα ρόλον :
Ό στρεσσιγόνος παράγων διεγείρει τόν ύποθάλαμον, μέσω μιας αγνώστου όδοΰ (νευρικής ή ορμονικής), ό όποιος προκαλεί διέγερσιν του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, μέ αποτέλεσμα
τήν άπελευθέρωσιν κατεχολαμινών έκ του μυελού των επινεφριδίων.
Ώ ς αποτέλεσμα της απελευθερώσεως ταύτης, εμφανίζεται αϋξησις της εντάσεως της συστολής της καρδίας (θετική ίνότροπος δρασις των κατεχολαμινών), ταχυκαρδία (θετική χρονότροπος),περιφερική άγγειοσύσπασις καί αύξησις της αρτηριακής πιέσεως ένώ διά τής κινητοποιήσεως τοϋ γλυκογόνου του ήπατος καί των μυών, προκαλείται γλυκογονόλυσις καί ύπεργλυκαιμία (Euler U.S., 1958, 1966).
Τοιουτοτρόπως, προσφέρονται μεγαλύτερα ποσά γλυκόζης προς κάλυψιν τών ηύξημένων ενεργειακών αναγκών.
Κατά τά τελευταία έτη, διά τών πειραμάτων του Bloom καί συν. (1973), εις ανθρώπους, πιθήκους μπαμπουίνους καί Rhesus καί μόσχους, διεπιστώθη ότι διάφοροι στρεσσογόνοι παράγοντες προκαλούν ταχεϊαν αύξησιν τής πυκνότητος τής γλυκαγόνης του πλάσματος.
Ή γλυκαγόνη, ορμόνη τής ενδοκρινούς μοίρας τοϋ παγκρέατος, είναι πολυπεπτίδιον Μ.Β. 3.485, άποτελούμενον έξ 29 αμινοξέων καί παραγόμενον εις τά Α κύτταρα τοϋ παγκρέατος. Ή άπελευθέρωσις της εις τήν κυκλοφορίαν διεγείρεται ύπό τοϋ συμπαθητικού νευρικού συστήματος, τών .αμινοξέων, τών κατεχολαμινών,τής πτώσεως τοϋ επιπέδου τής γλυκόζης τοϋ αίματος καί τής χολοκυστοκινίνης, καταστέλλεται δέ ύπό τής αυξήσεως τής γλυκόζης τοϋ αίματος (Ohneda καί συν., 1969). Ή γλυκογόνη επιτείνει τήν γλυκογονόλυσιν εις τό ήπαρ καί την νεογλυκογένεσιν, είς βαθμόν μάλιστα μεγαλύτερον κατά τόν Bloom, από ότι αι κατεχολαμΐναι - αυξάνει τήν γλυκόζην του αίματος εντός δευτερολέπτων - διαδραματίζουσα οϋτω σημαντικόν ρόλον είς τήν ηύξημένην προσφοράν ενεργείας είς τόν όργανισμόν.
Έ ξ αλλού, ώς παρετηρήθη πειραματικώς είς πτηνά (CarruthersΜ., 1975), ή γλυκαγόνη προκαλεί μεγάλην αϋξησιν τών ελευθέρων λιπαρών οξέων - έχουσα λιπολυτικήν δράσιν 100 φοράς ίσχυ-
ροτέραν εκείνης των κατεχολαμινών - τά όποια παρεμποδίζουν τήν πρόσληφιν της γλυκόζης ύπό τών περιφερικών ιστών, μέ αποτέλεσμα τήν έξοικονόμησιν της διά τό Κ.Ν.Σ.
Οί ανωτέρω περιγράφεντες μηχανισμοί είναι ικανοί νά εξασφαλίσουν τήν άντίστασιν τοϋ οργανισμού, έναντι ασθενούς ή βραχέως δρώντος στρεσσογόνου παράγοντος.
Έπί ισχυρού όμως ή έπί μακρόν δρώντος στρεσσογόνου αιτίου τίθεται είς λειτουργίαν ό ύποθαλαμο-ύποφυσεο-έπινεφριδικόςάξων,δυνάμενος ενίοτε νά διεγερθή ύπό της ηύξημένης συγκεντρώσεως
τών κατεχολαμινών (Freeman Β.Μ., 1975).
Όϋτω, ό διεγερθείς ύπό τοϋ stress υποθάλαμος, παράγει μίαν όρμόνην ήτις καλείται Έκλυτικός Παράγων της Φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (CRF, Corticotropin releasing factor) και ή όποια διεγείρει τόν πρόσθιον λοβόν τής ύποφύσεως προς έκκρισιν τής ACTH ήτις δρώσα έπί τοϋ φλοιού τών επινεφριδίων προκαλεί έκκρισιν κορτικοστεροειδών.
Τά κορτικοστεροειδή διεγείρουν τήν νεογλυκογένεσιν, διατηροϋντα ούτω, τήν ύπεργλυκαιμίαν ήτις είχε προκληθή ύπό τών κατεχολαμινών.
Έ ξ άλλου, ή ύπερέκκρισις τής ACTH επιφέρει μείωσιν τής εκκρίσεως τών άλλων ορμονών τοϋ προσθίου λο3οΰ τής ύποφύσεως (shift in anterior lobe production) (Brown-Grant Κ. και συν.1968).
'Από διαφόρους εργασίας όμως, έχει διαπιστωθή ότι ή φυσική ασκησις, ή χειρουργική έπέμβασις, συναισθηματικοί και ψυχολογικοί παράγοντες (Luft R. καί συν.,1970), ενεσις πυρετογόνων ουσιών (Greenwood F. C , καί συν., 1966), προκαλούν αύξησιν της αυξητικής όρμόνης(GΗ), ήτις διά της ύπεργλυκαιμικής καί λιπολυτικής δράσεως της, συμβάλλει εις τήν προσφοράν ενεργείας εις τόν οργανισμόν (Hunter W.M. καί συν. 1965,Newsome H.H. καί συν., 1971).
Ή R. Yallow καί συν. (1969) ερμήνευσε τό φαινόμενον τής συνχρόνου αυξήσεως τής ACTH και G.H. εις καταστάσεις stress, διά τής παραδοχής οτι ή άπελευθέρωσις των ακολουθεί κοινήν όδόν, ή δέ άνταπόκρισις των είναι μή ειδική καί άφορα εις όλα τά στρεσσογόνα αίτια.
Ή ύπερέκκρισις των γλυκοκορτικοειδών συμφώνως προς τόν ανωτέρω πρριγραφέντα ύποθαλαμο-ύποφυσεο-έπινεφριδικόν άξονα, έχει ως αποτέλεσμα τήν έλάττωσιν του αριθμού τών λεμφοκυττάρων, τήν ύποστροφήν τών λεμφαδένων, του σπληνός καί τοϋ θύμου (Ηarknes R.D.,1962), παράγοντες οι όποιοι οδηγούν εις τήν πτώσιν τής ανοσοβιολογικής αντιδράσεως του οργανισμού (Freeman Β.Μ., 1975).'Επίσης εμφανίζονται ήωσινοπενία καί ούδετεροφιλία.
Ή ανωτέρω περιγραφείσα στενή συσχέτισις τών επινεφριδίων προς τό stress αποδεικνύεται α) έκ τής ηύξημένης ευπάθειας έπινεφριδιεκτομηθέντων ζώων εις τό stress καί β) έκ τών θεραπευτικών αποτελεσμάτων τής χορηγήσεως έπινεφριδιακών ορμονών εις ζώα ευρισκόμενα εις κατάστασιν stress.
Έξ όλων τών ανωτέρω, δύναται νά συναχθή ότι τό stress, ένας όρος μέ τόσον πολύκλοπον όρισμόν, είναι ένα έξ ϊσου πολύπλοκον φοανόμενον τό όποιον συνοδεύει τήν ζωήν εί.ς κάθε της έκφρασιν και δραστηριότητα και του οποίου ή πλήρης κατανόησις θά απιτήση ακόμη πολλήν προσπάθειαν και πολύ χρόνον.
Χαρακτηριστική, διά τό πολυσύνθετον του προβλήματος, είναι ή διατύπωσις του Freeman(1975),οτι ή έξάλειψις απάντων των στρεσσογόνων παραγόντων, θά αποτελούσε αίτιον stress.

2 .   Μ Α Θ Η Σ Ι Σ

Μία έκ των σπουδαιότερων λειτουργιών τοϋ Κ.Ν.Σ. ή όποία επιτρέπει τιίν προσαρμογήν τοϋ οργανισμού εύς τό περι3άλλον, είναι ή μάθησις.
Ώς μάθησιν δυνάμεθα νά όρίσωμεν τήν ικανότητα ενός οργανισμού προς απάντησιν διά μιας νέας αντιδράσεως ή προς τροποποίησιν της αντιδράσεως, έναντι ενός ώρισμένου ερεθίσματος.
Ή όλη διερνασία κινητοποιεί μηχανισμούς αντιλήψεως,αγωγής, οργανώσεως, καταγραφής, αποθηκεύσεως και ανακλήσεως ερεθισμάτων και των έξ αυτών εμπειριών.
Βασική συνιστώσα τής μαθήσεως είναι ή μνήμη, ήτις αναλόγως τοϋ χρονικού διαστήματος κατά τό όποιον διατηρείται ή άποτυπωθείσα πληροφορία, διακρίνεται εις βραχυχρόνιον και μακροχρόνιον.
'Η ψυχολογική ερμηνεία του φαινομένου τής μαθήσεως, στηρίζεται εις τάς συνειρμικός και γνωστικός θεωρίας:
- Αι συνειρμικοί θεωρίαι ορίζουν τήν μάθησιν ώς φαινόμενον συνδέσεως ενός ερεθίσματος μέ μίαν απάντησιν, ύποστηρίζουσαι οτι έκαστη άπάντησις είναι αποτέλεσμα ερεθίσματος τινός.
Αύται χρησιμοποιούνται εις τήν Έρευνητικήν Ψυχολογίαν.
- Αι γνωστικαί θεωρίαι δέχονται ότι μάθησις είναι ή τροποποίήσις τήν οποίαν αϊ γνώσεις υφίστανται ύπό τής έμπειρίας, χρησιμοποιούνται δέ εις τήν έφηρμοσμένην Ψυχολογίαν (π χ , έκπαίδευσις).

A.  At συνειρμικοί θεωρίαι, περιλαμβάνουν τάς κάτωθι:
1. Θεωρία των έξηρτημένων αντανακλαστικών
Αϋτη στηρίζεται εις τήν κλασσικήν έξάρτησιν,ή μελέτη της όποιας έγένετο τό πρώτον ύπό του Ρώσου Ivan Pavlov (1849-1936) καί αφορούσε εις έπιτευξιν έξηρτημένων απαντήσεων μέ εκκρισιν σιέλου ή γαστρικού υγρού εις τους κύνας. Ούτος παρέσχε διά των πειραμάτων του τήν κατωτέρω
όρολογίαν, χρησιμοποιουμένην εις τάς μελετάς της εξαρτήσεως:
α Μή έξηρτημένον ερέθισμα: Οιονδήποτε ερέθισμα, τό όποιον προκαλεί μίαν άπάντησιν εις τήν αρχήν του πειράματος.
β Μή έξηρτημένη άπάντησις: Η άντίδρασις ή προκαλούμενη υπό του μή έξηρτημένου ερεθίσματος.
γ Έξηρτημένον ερέθισμα: Είναι τό ερέθισμα τό όποιον συνδυάζεται μετά του μή έξηρτημένου ερεθίσματος, διά τήν έκτέλεσιν του πειράματος καί αρχικώς δέν προκαλεί τήν άπάντησιν
ήτις παράγεται υπό του μή έξηρτημένου ερεθίσματος.
δ Εξηρτημένη άπάντησις:
Είναι ή άπάντησις ή όποια παράγεται υπό τοϋ έξηρτημένου ερεθίσματος κατόπιν επανειλημμένης συνδέσεως του μετά του μή έξηρτημένου καί ή όποία ομοιάζει μέ τήν αρχικώς προκληθεΐσαν υπό τοΰ μή έξηρτημένου ερεθίσματος.

2. Θεωρίαι της συνάφειας (Contiguity)
Εκπρόσωποι των θεωριών τούτων, είναι οί John Watson καί Edwin Guthrie,οί όποιοι υπεστήριξαν ότι ή μάθησις εξαρτάται μόνον έκ της συνάφειας του ερεθίσματος προς την άπάντησιν, θεωροϋντες απαραιτήτους διά τήν μάθησιν τους νόμους της συχνότητος καί του προσφάτου καί αρνούμενοι
τους νόμους της ανταμοιβής καί της ενισχύσεως.
3 Θεωρίαι τής ενισχύσεως
Κυριωτεροι έκφρασταί των θεωριών τούτων, είναι οί Εdward Thorndike,Skinner, Neal Miller και John Dollard, oi οποίοι διετυπωσαν τήν αποφιν ότι ή μάθησις είναι μία διαδικασία
δοκιμής-λάθους, ήτις διέπεται υπό του νόμου του αποτελέσματος, υπό τήν έννοιαν ότι ή συνδεσις καί διατήρησις τής αντιδράσεως προς τό ερέθισμα, εξαρτάται έκ του ικανοποιητικού ή μή, διά τόν όρνανισμόν αποτελέσματος τής αντιδράσεως ταύτης.
4. Θεωρία τοϋ σχηματισμού ιεραρχημένων συνηθειών του Clark Hull
0 Hull δέχεται ως λειτουργικήν μονάδα μαθήσεως τό έξηρτημένον άντανακλαστικόν και υποστηρίζει ότι ισχύει ή έξισωσις SER^SHRxDxK, συμφωνως προς τήν οποίαν ή δυνατότης μιας συγκεκριμένης απαντήσεως εις έν έρέθισμα(SΕΡR-Stimulus exitatory potential response), είναι ανάλογος
τής ενισχύσεως μιας συνήθειας (SHR-Stimulus habit response),τής ενδογενούς δυνάμεως D(ένδογενές κίνητρον) καί τής έξωγενούς Κ (εξωγενής κινητήριος δυναμις, μέγεθος αμοιβής).
Δι απλών λόγων, θά ερμηνεύαμε τό SHR μιας απαντήσεως ώς "νά ξέρης πώς νά την εκτέλεσης", τό D ώς "νά θέλης τό άντικείμενον που πρόκειται νά κερδίσης" και τό Κ ώς "νά ξέρης τι θά κερδίσης εκτελώντας τήν άπάντησιν" (Ηu1, CL , 1943-1952)

Β.  Αϊ γνωστικαι θεωρίαι μαθήσεως
Aι θεωρίαι αύται εκπροσωπούνται κυρίως υπό τών Max Wertheimer, Kurt Lewin καί Edward Toiman. Oι νόμοι της μαθήσεως, συμφώνως προς τήν "Gestalt" Γερμανικήν Σχολήν, ίδρυθεισαν ύπό του Wertheimer, είναι:
1. Ο νόμος της έγγύτητος (Proximity) ό όποιος αναφέρεται εις τόν τρόπον κατά τόν όποιον τά θέματα τείνουν νά σχηματίσουν ομάδας εις τό διάστημα ή εις τόν χρόνον,π.χ. τά σήματα Mors, όπου χρησιμοποιούνται διαλείμματα σιωπής μεταξύ ομάδων ήχου.
2 Ο νόμος της συγκλείσεως (Closure). Κατ αυτόν "κλεισμένες" περιοχές αποτελούν εύκολα μονάδας
Ο νόμος ούτος είναι ανάλογος της ενισχύσεως εις τας συνειρμικός θεωρίας (Koffka, Κ 1935)

Γ. Τέλος ή θεωρία της "σκόπιμου συμπεριφοράς" (purposive behaviorism).                                               O Tolman τείνει νά συνδυάση τά πλεονεκτήματα τών γνωστικών καί συνειρμικών θεωριών, προβάλλων τό σχήμα "σκοπός-συμπεριφορά" αντί του "έρέθισμα-άντίδρασις" του Watson
Πολλαπλοί προσπάθειαι βιοχημικής ερμηνείας τών διεργασιών μαθήσεως-μνήμης, αναφέρονται εις τήν βιοσυνθεσιν πρωτείνης ήτις διευκολύνει τήν δι ώρισμένων συνάψεων άγωγήν τής πληροφορίας
εις πρώτην φάσιν, ένώ εις δευτέραν φάσιν παρετηρήθη ηυξημένη παραγωγή ριβοσωμιακοϋ RNA (Hyden Η καί συν , 1962,1964,1965,1968,1970,1972,1974,Zemp J W και συν 1967 Izquierdo
Ι καί συν , 1974)
Ol Agranoff R W και Klinger Ρ D (1964) παρετήρησαν οτι ή αναστολή της πρώτεινοσυνθέσεως (διά Πουρομυκίνης) κατά τό διάστημα τό άπαιτουμενον δια τήν έδραίωσιν της μακροχρονίου μνήμης,
αναστέλλει τήν έδραίωσιν ταύτης
Εξ άλλου οι Bonus Β καί De Wied D (1966), έμελέτησαν τήν σημασίαν των ACTH καί MSH εις τήν διαδικασίαν της μαθήσεως. Οϋτω, παρετηρήθη οτι ή υποφυσεκτομή οδηγεί εις έλάττωσιν της
ικανότητος αποκτήσεως της έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής (De Wied, D 1964), ένώ ή χορήγησις έν συνεχεία ACTH αποκαθιστά ταυτην.
Η δράσις αϋτη της ACTH, δέν φαίνεται νά συνδυάζεται μέ τήν διέγερσιν του φλοιού των επινεφριδίων, αποδιδομένη εις τό τμήμα τό όποιον περιέχει τά επτά αμινοξέα εις τάς θέσεις 4-10
(De Wied D, 1974, 1976, De Wied D και συν 1975)
Ενδιαφέρουσα είναι ή δράσις της ADH έπί της διαδικασίας μαθήσεως καθ'όσον φαίνεται οτι αϋτη "εδραιώνει" τήν συμπεριφοράν αποφυγής, αυξάνει τόν χρόνον της διατηρήσεως της παθητικής καί
καθυστερεί τήν απόσβεσιν της ενεργητικής συμπεριφοράς αποφυγής (Dogteruni J καί συν. , 1977, Rodriguez Ε M , 1976, Van Ree J Μ καί συν. , 1978)
Η ώκυτοκίνη φαίνεται οτι εμφανίζει αντιθέτους δράσεις. Τό πεπτίδιον "σκοτοφοβίνη", φαίνεται ότι επηρεάζει τήν μάθησιv (Ungar G 1970), έμπλεκόμενον εις τήν διαδικασίαν τής χημικής
μεταδόσεως τών πληροφοριών.
Η κορτιζόνη έξ άλλου, παρετηρήθη οτι δι απ ευθείας δράσεως έπί του φλοιού, διευκολύνει τήν άπόσβεσιν τής έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής (De Wied, 1964, 1974, 1976, Van Ree, J Μ καί
συν , 1978).
Αϊ ανωτέρω παρατηρήσεις, είναι εντυπωσιακοί καθ οτι οδηγούν εις τήν υπόθεσιν τής συμμετοχής του φλοιο-υποφυσεο-έπινεφριδικοϋ άξονος-διεγειρομένου ώς είδομεν ανωτέρω εις καταστάσεις
stress - εις τήν διαδικασίαν της μαθήσεως.

Αλληλοσυγκρουόμενοι είναι αι απόψεις τών έρευνητών διά τόν ρόλον της Ακετυλοχολίνης, διότι ένώ μετά τήν μάθησιν μιας απαντήσεως, παρετηρήθη σημαντική αύξησις των επιπέδων αυτής εις
τόν Ιππόκαμπον (Mathies Η και συν.,1974,.van Abeelen J Η F,1974, Jope R S,1978), ή μέτρησις της εις διαφόρους περιοχάς του εγκεφάλου, μετά τήν όλοκλήρωσιν επιτυχούς δοκιμασίας                 έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, δέν απέδωσε διαφοράς μέ τους μάρτυρας (Jope R S , 1978).
Ai. κατεχολαμϊναι πιστεύεται ότι συμβάλλουν εις τήν έδραίωσιν της παθητικής καί ενεργητικής συμπεριφοράς αποφυγής καθ' όσον, αναστολή τών ένζύμων τά όποια οδηγούν εις τήν συνθεσιν
των, προκαλεί άμνησίαν (D καί συν.,1975,Bowman WC καί συν.,1980).
Ιδίως ή Νορ-αδρεναλίνη άπελευθερουμένη εις τόν φλοιόν,φαίνεται ότι συμβάλλει εις τήν προετοιμασιαν μακροπροθέσμων συναπτικών μεταβολών αι όποίαι μετατρέπουν τήν βραχυπρόθεσμον εις μακροπρόθεσμον μνήμην (Crow Τ J και συν , 1976)
Αδιευκρίνιστος παραμένει ό ρόλος της Ντοπαμίνης εις τάς διαδικασίας μαθήσεως-μνήμης, εμφανιζόμενος ενίοτε θετικός και άλλοτε αρνητικός, αναλόγως προς τά πειραματικά υποδείγματα
καί τά διάφορα ντοπαμινεργικά συστήματα εις τά όποία αναφέρονται οι έρευνηταί (Van Ree, J Μ καί συν 1978)
Αντιθέτως, πολλαπλαί άναφοραί πείθουν ότι τά οιστρογόνα εδραιώνουν τήν έξηρτημένην συμπεριφοράν αποφυγής (Burke A W καί συν.,1966, Gray Ρ,1977, Ikard W L καί συν.,1972, Σιτα-
ράς Μ Ν ,1980). Η μεταβολή τής δραστηριότητος μιας ή περισσοτέρων συνάψεων φαίνεται οτι έχει σχέσιν μέ το φαινόμενον της μαθήσεως (Glassman). Ιστολογικοί μεταβολαί αϊ όποίαι εμφανίζονται προοδευτικώς εις τάς συνάψεις, αναφέρονται υπό του Eccles, ένώ ο Morel ανέφερε την έπίτευξιν έξηρτημένης αντιδράσεως εις κυτταρικόν έπίπεδον (Κούβελας Η ,1973)
Ο Bogoch (1968,1973),περιέγραψε τάς μεταβολάς αϊ όποίαι πιθανώς λαμβάνουν χώραν εις τάς συνάψεις των νευρικών κυττάρων προτείνων ένα πρότυπον χημικής κωδικοποιήσεως της πληροφορίας κατά τό οποίον γλυκοπρωτείναι ή γαγγλιοσίδια, καθορίζουν τήν δυνατότητα της δημιουργίας συνάψεως μεταξύ τής προσυναπτικής μεμβράνης ενός νευρικού κυττάρου και τής μετασυναπτικής μεμβράνης ενός έτερου.
Κατά τόν Adey (1970) ή δράσις των γλυκοπρωτεΐνών και γαγγλιοσιδίων ασκείται διά τής μεταβολής τής ικανότητος δεσμεύσεως τούτω«, μετά κατιόντων.
Οϋτω τά ιόντα Κ+ φαίνεται οτι διευκολύνουν τήν άπελευθέρωσιν διαβιβαστικών ουσιών εις τάς συνάψεις, δράσις ήτις υφίσταται άνταγωνισμόν υπό των ιόντων Mg καί καταστέλλεται διά
τοπικής εγχύσεως τετρααιθυλαμμωνίου εις τόν Ιππόκαμπον (Ιζquierdo Ι , 1975).

Εξ ολων τών ανωτέρω, καθίσταται προφανές, ότι ο δρόμος της βιοχημικής ερμηνείας του φαινομένου της μαθήσεως είναι μακρύς και δύσβατος, καθ' όσον πολλαπλαί ενδογενείς ουσίαι αναμένουν
την διερεύνησιν του ενδεχομένου ρόλου των επί μιας εγκεφαλικής λειτουργίας εις τήν οποίαν συμπλέκονται αι υψηλότεραι εκδηλώσεις τοϋ Κ.Ν.Σ.

3 .  ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΟΠΙΟΕΙΔΗ

Α . ΓΕΝΙΚΌΤΗΤΕΣ
Τά ενδογενή όπιοειδή είναι ούσίαι τίνες του οργανισμού,παραγόμεναι ενδογενώς, πεπτιδικής φύσεως, έχουσαι την ικανότητα συνδέσεως μετά συναπτικών υποδοχέων "ευαισθήτων" εις τά όπιοϋχα (όπιοειδών υποδοχέων), μέ αποτέλεσμα τήν έκδήλωσιν συμπεριφοράς παρόμοιας προς τήν προκαλουμένην υπό των εξωγενώς χορηγουμένων ναρκωτικών του οπίου.
Aι παρατηρήσεις ότι ώρισμέναι περιοχαί του εγκεφάλου διεγειρόμεναι δι ηλεκτρικών ερεθισμάτων, προεκάλουν αναλγησιαν, ή όποια έν συνεχεία άνεστέλλετο διά της χορηγήσεως Ναλοξόνης ,
είδικοϋ ανταγωνιστού της Μορφίνης (Reynolds, D V , 1969, Mayer D J και συν 1971, Anderson Κ V καί συν ,1971, Jacquet Y F καί συν , 1973, Akil Η καί συν , 1976),απετέλεσαν τό έναυσμα διά τήν άνακάλυψιν καί καθορισμόν της κατανομής των όπιοειδών υποδοχέων εις τό Κ.Ν.Σ. (Herz Α καί συν ,1971, Human J Μ καί συν , 1973, Kuhar J J καί συν , 1973, Pert C Β καί S Η Snyder 1973, κ ά )
Η άνακάλυψις αϋτη ώδήγησεν εις τήν ύπόθεσιν της υπάρξεως νευρομεταβιβαστών ή ορμονών, ενδογενώς παραγομένων καί εχόντων όπιοειδή δράσιν (ενδογενή όπιοειδή)

Οϋτω, τό 1975 ό Hughes καί συν , άνεκοίνωσαν τάς πρωτας έρεύνας των έπί των "έγκεφαλινών". Ολίγον άργότερον, ό Gui11emiη R καί συν (1977), άνεκοίνωσε τά ιδικά του συμπεράσματα
δια την ύπαρξιν τών "ένδορφινών". Κατά τους Lord, J Α Η καί. συν (1977), καί Kosterlitz Η W (1978), οί όπιοειδεϊς υποδοχείς διακρίνονται εις 2 είδη:
1. μ-όπιοειδεϊς υποδοχείς, οί όποιοι συνδέονται μέ τό άλγος καί τήν μορφινικήν έξάρτησιν, καί
2. δ-όπιοειδεϊς υποδοχείς, διά τών όποίων έκδηλοϋνται αί δράσεις τών έγκεφαλινών.
Τά ενδογενή όπιοειδή διακρίνονται εις Εγκεφαλίνας και Ενδορφίνας
-Αϊ έγκεφαλίναι περιλαμβάνουν:
α. Τήν Μεθειονίνην - Εγκεφαλίνην (ΜΕ) και β. Τήν Λευκίνην - Εγκεφαλίνην (LE)
-Αϊ ένδορφίναι διακρίνονται κυρίως εις:
α - Ενδορφίνην (ΑΕ) , β - Ενδορφίνην (BE) ή κλάσμα C , γ - Ενδορφίνην (ΓΕ) καί
δ - Ενδορφίνην (ΔΕ)
Ολαι αϊ ανωτέρω ουσίαι είναι πεπτίδια, άποτελούσαι κλάσματα της β-λιποτροπίνης (ß-LPH) Σημειωτέον ότι εις τό μόριον της ß-LPH περιέχονται τά μόρια της β-μελανινοτρόπου ορμόνης
(β-MSH) καί της ACTH 4-10
Τό μόριον της 3 LPH δύναται νά παρασταθή ως άκολουθως(Rosier J and F Bloom, 1979);

NH? - GLU-LEU-ALA-GLY-ALA-PRO-PRO-GLU-PRO-ALA 1 5 10
ALA-GLY-GLU-ALA-PRO-ALA-GLU-PRO-ASP-ARG 20 15
ALA-ALA-ARG-ALA-GLU-LEU-GLU-TYR-GLY-LEU 25 30
LYS-LYS-GLU-ALA-ALA-GLN-ALA-GLU-ALA-VAL 40 35
ASP-GLU-GLY-PRO-TVR-LYS-MET-GLU-HIS-PHE 45 50
ARG-LYS-ASP-LYS-PRO-PRO-SER-GLY-TRP-ARG 60 55
TYR-GLY-GLY-PHE-MET^THR-SER-GLU-LYS-SER 65 70
ASN-LYS-PHE-LEU-THR-VAL-LEU-PRO-THR-GLN 80 75
ALA-ILE-VAL-LYS-ASN-ALA-HIS-LYS-LYS-GLY 85 90
GLN - COOH 91
Έκ της ανωτέρω ακολουθίας αμινοξέων ή ß-MSH αποτελείται από τά αμινοξέα 41-58, ή ACTH 4-10 = 47-53 , α - Ενδορφίνη = 61-76 , β - Ενδορφίνη = 61-91 , γ - Ενδορφίνη = 61-77 ,
δ - Ενδορφίνη = 61-87 , Μεθειονίνη - Εγκεφαλίνη (ΜΕ) = 61-65.
Τό μόριον έξ αλλού της LE παρίσταται ώς: H-TYR-GLY-GLY-PHE-LEU-ΟH
Εκ των ανωτέρω, καταφαίνεται ότι αί Ενδορφίναι αποτελούνται από μεγαλυτέρας πεπτιδικάς άλύσους έν σχέσει προς τάς Εγκεφαλίνας, γεγονός εις τό όποιον πιθανόν νά οφείλεται ή πλέον παρατεταμένη δράσις αυτών, λόγω δυσχερεστέρας διασπάσεως των υπό των πεπτιδασών.

Ο τόπος μεγαλυτέρας συγκεντρώσεως ή παραγωγής των ενδογενών όπιοειδών είναι ή περί τήν 3ην κοιλίαν φαιά ουσία. Επίσης ή ΜΕ άνευρέθη εις τό ΕΝΥ - προερχομένη πιθανώς έκ τοϋ ΚΝΣ - και τό πλάσμα, προερχομένη έκτων επινεφριδίων (Clement - Jones V καί συν , 1980), εις τό 12/λον και τόν ειλεόν πειραματοζώων και εις τό πάγκρεας του άνθρώπου (Polak, J M και συν , 1977, Simantov R καί συν , 1977). Η υπόφυσις δέν δύναται νά θεωρηθή ώς τόπος παραγωγής των έγκεφαλινών, διότι ή υποφυσεκτομή δέν μειώνει τάς συγκεντρώσεις τών έγκεφαλινών εις τόν έγκέφαλον (Miller,R J και συν , 1979).
Παρ όλας τάς μελετάς καί τάς ερευνητικός προσπάθειας,ή προέλευσις τών ενδογενών όπιοειδών, παραμένει ασαφής. Πιθανωτερη είναι ή υπόθεσις υπάρξεως προδρόμου μεγαλυτέρου πεπτιδίου ως συμβαίνει καί εις άλλα ολιγοπεπτίδια. Οι Mains R E καί συν , (1977) υπεστήριζαν ότι τό πρόδρομον
τούτο πεπτίδιον, είναι Μ Β 31.000, καλούμενον μεγάλη ACTH ή ορμόνη Dalton και εμπεριέχει τήν ß-LPH καί τήν ACTH. Η αποψις αύτη, ενισχύεται έκ της παρατηρουμένης παραλλήλου αυξήσεως της ß-LPH, της υποφυσιακής ACTH καί τών υποφυσιακών ένδορφινών, μετά πρόκλησιν stress                   (Gui1lemin, R και συν ,1977, Rossier, J καί συν , 1977).
Ενδιαφέρουσα είναι ή παρατήρησις ότι ή υποφυσεκτομή αυξάνει τήν κλινικήν δράσιν τών εξωγενώς χορηγουμένων όπιούχων ναρκωτικών, δι άμέσου καί έμμέσου μηχανισμού:
Ως άμεσος μηχανισμός θεωρείται ή διά της υποφυσεκτομής άπομάκρυνσις της λειτουργικής δεξαμενής των ένδορφινών ώς & πιθανού τίνος ενδογενούς πεπτιδίου ανταγωνιστικού των όπιούχων.
Οί Cheung A L καί A Goldstein (1976) καί Guillemin R (1977), αμφισβητούν τόν ανωτέρω μηχανισμόν, άνακοινώσαντες περιπτώσεις υποφυσεκτομής, άνευ μεταβολής της συγκεντρώσεως των ένδορφινών εις τόν έγκέφαλον.
Ως έμμεσος μηχανισμός αναφέρεται ή έπινεφριδική ή γοναδική ατροφία, ή όποια διά της ελαττώσεως των στεροειδών ορμονών,επιφέρει έλάττωσιν του μεταβολισμού της μορφίνης, μέ αποτέλεσμα τήν αϋξησιν της συγκεντρώσεως της εις τό Κ.Ν.Σ.
Αϋξησις της συγκεντρώσεως τών ένδορφινών εις τήν υπόφυσιν, φαίνεται ότι λαμβάνει χώραν κατά τόν βελονισμόν (Cοχ, Β Μ καί συν , 1975), οτε τά διεγειρόμενα αισθητήρια νεύρα θέτουν εις
λειτουργίαν μηχανισμούς κατά τό έγκεφαλικόν στέλεχος ή τήν υπόφυσιν, μέ αποτέλεσμα τήν άπελευθέρωσιν ένδορφινών,αίτινες προκαλούν άναλγησίαν.
Η αποφις οτι ή ύπόφυσις αποτελεί τόν τόπον παραγωγής ή αποθηκεύσεως τών ένδορφινών, ενισχύεται από παρατηρήσεις κατά τάς όποιας, προεκληθη έλάττωσις τών ένδορφινών εις τό αίμα,
μετά υποφυσεκτομήν (Guillemin,R και συν, 1977 , Rossier J καί συν , 1977, Bloom, F καί συν , 1977, Ross, Μ , καί συν , 1977).
Παρ όλα τά ανωτέρω, ό ρόλος της ύποφυσεως παραμένει αδιευκρίνιστος καί αποτελεί άντικείμενον αλληλοσυγκρουομένων παρατηρήσεων εις τήν διεθνή βιβλιογραφίαν.

Β . ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΕΝΔΟΓΕΝΩΝ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ
Α - Εγκεφαλϊναι:
1) Υφίστανται ταχείαν διάσπασιν υπό των πεπτιδασών , έμφανίζουσαι οϋτω ασθενεστέρας και μικρότερος διαρκείας δράσεις, έν συγκρίσει προς τάς ένδορφίνας.
Συνθετικά παράγωγα όμως, εμφανίζουν μακρότερον χρόνον επιβιώσεως (Hambook, J Μ και συν , 1976, Chang, J Κ και συν , 1976).
2) Πιθανώς δι άμεσου δράσεως έπί της υποφύσεως, προκαλούν υπερέκκρισιν αυξητικής όρμόνης(GΗ) και Προλακτίνης (Von Graffenried, Β , και συν , 1978).
3) Αναστέλλουν τήν άπελευθέρωσιν της ουσίας Ρ έκ του Ν.Μ. έπίμυος (Urea, G και συν , 1977).
4) Μετά ένδοκοιλιακήν εις τόν έγκέφαλον των πειραματόζωων χορήγησιν, προκαλούν υπεργλυκαιμίαν (Feldberg,W J και συν , 1976).
5) Μετά ένδοκοιλιακήν επίσης χορήγησιν, εμφανίζονται άνωμαλίαι του Η.Ε.Γ. και συμπεριφερσιακά επιληπτικά φαινόμενα, όπερ δυνατόν νά σημαίνη ότι αι έγκεφαλίναι διαδραματίζουν ρόλον τινά, εις τους μηχανισμούς προκλήσεως της επιληψίας (Urea, G , και συν , 1977).
6) Εις διάφορα πειράματα, παρετηρήθη ότι αι έγκεφαλίναι προκαλούν άναστολήν της απελευθερώσε- ως Ακετυλοχολίνης και Νορ-έπινεφρίνης (Jhamandas Κ, & συν. 1977 , Taube, H D & συν, 1976).
7) Επί ένδοκοιλιακής χορηγήσεως ΜΕ, εμφανίζεται διασταυρουμένη ανοχή μετά της μορφίνης (Tseng. L F και συν 1976, 1977)
8) Επί επανειλημμένων ένδοκοιλιακών χορηγήσεων έγκεφαλινών, προκαλείται ανοχή έναντι της αισθητικής αντιλήψεως άλγους, καταληψίας & υποθερμίας τάς όποίας προκαλούν (Pert Α ,1975, Bhargava, Η Ν, 1977).Παρόμοια αποτελέσματα εμφανίζονται και κατόπιν χορηγήσεως ένδορφινών.
Β - Ενδορφϊναι:
1) Η BE εμφανίζει ίσχυροτέραν δράσιν έκείνης της ME (Bradbury,A F και συν , 1976, Cox, Β Μ και συν , 1976) και της μορφίνης ακόμη εις τήν πρόκλησιν αναλγησίας (Feldberg W J και συν , 1976).
2) Η ύπεργλυκαιμική δράσις της BE είναι ισχυροτέρα της μορφίνης
3) Αί ενδορφίναι αυξάνουν τήν ικανότητα πειραματοζώων διά ταχυτέραν έξεύρεσιν τροφής (Kastin Α J και συν , 1976). Παρετηρήθη ότι ή τοπική χορήγησις της BE εις τόν μεσοκοιλιακόν ύποθάλαμον, διεγείρει τήν πρόσληψιν τροφής ακόμη καί εις μή πεινώντας επίμυς (Grandison,L και συν , 1977).
4) Είς μελετάς in vivo καί in vitro, δέν παρετηρήθη αύξησις της εκκρίσεως αυξητικής ορμόνης καί προλακτίνης διά τής επιδράσεως της BE (Rivier, C καί συν,1977).
5) Η ένδοκοιλιακή χορήγησις τής BE, όδηνεί τό πειραματόζωον εις ακινητικήν κατάστασιν, χαρακτηριζομένην, έκ τής απουσίας κινητικότητος, απωλείας ορθής απαντήσεως είς ερέθισμα καί γενικευμένης μυϊκής άκαμψίας(Β1οοπι F Ε καί συν , 1976, Izumi Κ καί συν , 1977).
6) Οι Jacquet Y F και Ν Marks (1976), παρετήρησαν ότι ή χορήγησις τής BE είς τήν πέριξ τοϋ υδραγωγού του SiIvius φαιάν ουσίαν, προεκάλει εις τό ζώον κατάστασιν όμοίαν προς καταληψίαν, ίσχυρισθέντες κατόπιν τούτου ότι τά ενδογενή όπιοειδή δύνανται νά θεωρηθούν ώς φυσικά
"νευροληπτικά". Εν τούτοις ol Segal D S και συν (1977), είς συγκριτικός μελέτας συμπεριφοράς κατόπιν χορηγήσεως BE καί άλοπεριδόλης, διεπίστωσαν σημαντικάς διαφοράς.
7) Oι Β1oom F E καί συν, (1976), κατόπιν μελέτης τής συμπεριφοράς μετά χορήγησιν BE, διετύπωσαν τήν υπόθεσιν οτι τά ενδογενή όπιοειδή δυνατόν νά εύθύνωνται δι ώρισμένας ψυχικάς παθήσεις, όπερ δημιουργεί τήν ελπίδα υπάρξεως θεραπευτικής δράσεως εις τους άνταγωνιστάς των ενδογενών όπιοειδών. Οί ανωτέρω έρευνηταί πιστεύουν οτι αϊ ένδορφίναι πιθανώς επιδεινώνουν τήν συμπεριφοράν, ένώ oι Kline Ν S καί συν (1977), παρετήρησαν βελτίωσιν εις περιπτώσεις σχιζοφρενείας καί καταθλίψεως, διά της χορηγήσεως ένδορφινών.
8) Οί Loh Η Η καί συν (1976), εις in vitro πειράματα διεπίστωσαν άνασταλτικήν έπίδρασιν τής BE έπί
τής απελευθερώσεως τής Ντοπαμίνης
9) Η BE φαίνεται ότι αποτελεί φυσιολογικόν ρυθμιστήν τής θερμοκρασίας του σώματος (Holaday J W καί συν , 1977, 1978, 1978). Η B-LPH καί τά προϊόντα διασπάσεως της,β-MSH καί BE, θεωρούνται κατά τους έρευνητάς οτι επηρεάζουν τήν έξελικτικήν μετάπτωσιν τών ανωτέρων ζώων έκ μιας ποικιλοθέρμου, εις μίαν όμοιόθερμον όμοιόστασιν.
10) Η ύπαρξις άλληλεπιδράσεως μεταξύ BE και ΤSΗ (άπελευθερωτικοϋ παράγοντος της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης), πιθανώς συμβάλλει είς την διατήρησιν των μηχανισμών νορμοθερμίας καί ρυθμίζει ίσως ώρισμένες εκδηλώσεις συμπεριφοράς ( Holaday J Ν καί συν , 1979).
Οί ίδιοι έρευνηταί παρετήρησαν οτι ή ACTH είς συγκεντρώσεις 5-6 φοράς μεγαλύτερες των κυκλοφορουσών φυσιολογικώς καί αι όποίαι επιτυγχάνονται μόνον είς καταστάσεις έντόνου Stress, δύναται νά ανταγωνίζεται τά οπιούχα δι άμέσου δράσεως έπί των όπιοειδών υποδοχέων.
11) Η BE προκαλεί ως καί ή ΜΕ, άκινησίαν, άναλγησίαν καί μυικήν άκαμψίαν
12) Ελαφρά αύξησις της σεροτονίνης του εγκεφάλου καί ελαφρά μείωσις της ντοπαμίνης αυτού κατόπιν χορηγήσεως της BE είς έπίμυς, παρετηρήθησαν υπό των Ιzumi Κ καί συν (1977).
13) Ενδιαφέρουσα είναι επίσης ή παρατήρησις των Moroni F καί συν (1977) οτι ή BE χορηγούμενη εις μικράς δόσεις αι όποίαι προκαλούν άναλγησίαν, επηρεάζει τά επίπεδα της Ακετυλοχολίνης είς τόν έγκεφαλικόν φλοιόν, ώχράν σφαιραν, ίππόκαμπον καί κερκοφόρον πυρήνα.

Γ. ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΟΠΙΟΕΙΔΗ - ΝΑΛΟΞΟΝΗ - ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΑΙ ΟΠΙΟΥΧΩΝ
Τό 1972, οι Akil Η καί συν, διεπίστωσαν ότι κατόπιν χορηγήσεως Ναλοξόνης (n-allylnor-oxymorphine) εις έπίμυς, ή δι ηλεκτρικού ερεθίσματος έπί της πέριξ του υδραγωγού τοϋ Silvius φαιάς ουσίας, προκαλούμενη αναλγησία, άνεστέλλετο.
Οι Jacob J J καί συν. (1974), παρετήρησαν οτι ή Ναλοξόνη προκαλεί έλάττωσιν του ουδού άλγους εις τους έπίμυς. Τό 1975,0 Haltzman, S G , άνέφερεν οτι ή Ναλοξόνη ανταγωνίζεται τήν διά βελονισμού άναλγησίαν είς τόν ανθρωπον καί ασκεί άνορεκτικήν δράσιν εις τους έπίμυς.
Οι Levine J D και συν , (1978), είς μελετάς έπί ανθρώπων διεπίστωσαν έπίτασιν του κλινικού άλγους κατόπιν χορηγήσεως Ναλοξόνης.                                                                                                 Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρουν κατόπιν μελετών έπί φυσιολογικών ατόμων, οι Buchsbaum MS καί συν , (1979). Εκτός της ανταγωνιστικής δράσεως της Ναλοξόνης προς τήν άναλγησίαν τήν προκαλουμένην υπό των ενδογενών όπιοειδών, παρετηρήθη οτι αυτή επηρεάζει τήν έκκρισιν διαφόρων ορμονών.
Οϋτω,οί Shaar, C J καί συν , (1977), Van Vugt, D Α καί συν (1978), Bruni, J F και συν , (1979), είς πειράματα έπί έπιμύων διεπίστωσαν οτι ή προκαλούμενη κατόπιν εφαρμογής stress αϋξησις της προλακτίνης καί της αυξητικής ορμόνης, άνεστέλλετο έάν πρό της υποβολής τών ζωών εις stress, έχορηγεϊτο Ναλοξόνη.
Σημαντική αύξησις παρετηρήθη έξ άλλου εις τά επίπεδα της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) καί τής ώχρινοποιητικής ορμόνης (LH) τοϋ πλάσματος, τή δράσει τής Ναλοξόνης, ένώ ή ΜΕ φαίνεται
νά προκαλεί έλάττωσιν τής ώχρινοποιητικής καί έλαφράν ή ούδεμίαν έλάττωσιν τής θυλακιοτρόπου όρμόνης (Wied D καί συν , 1974, Cicero, Τ J καί συν , 1976, Bruni, J F καί συν.,1979).
Αδιευκρίνιστος παραμένει ό ρόλος χής Ναλοξόνης έπί της ψυχικής σφαίρας. Ο Gunne, L Μ καί συν, (1977) παρετήρησεν οτι δόσις 0,4 mg Ναλοξόνης, έπέφερεν έλάττωσιν της εντάσεως των ακουστικών παραισθήσεων, εις 83% χρονίων σχιζοφρενών. Τούτο, έν συνδυασμώ μέ διαταραχάς της συμπεριφοράς των έπιμύων αί όποίαι απεδόθησαν εις τά ενδογενή όπιοειδή (Β1οοηι,Ρ Ε καί συν , 1976,Jacquet,Y F καί συν,1976), έδημιούργησε την ελπίδα οτι ή Ναλοξόνη θά ήδύνατο νά χρησιμοποιηθή εις τήν θεραπείαν των ψυχώσεων, μέχρις ότου τά αρνητικά αποτελέσματα των μελετών τών Davis, G C και συν (1977), Volanka J καί συν (1977) και Janowsky, D S καί συν (1977), ακόμη και κατόπιν μεγαλυτέρων δόσεων, ώδήγησαν εις ματαίωσιν τής ελπίδος ταύτης.

Δ . ΠΙΘΑΝΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΕΝΔΟΓΕΝΩΝ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ
Τό πεδίον έρευνης του βιολογικού ρόλου τών ενδογενών όπιοειδών, διανοίγεται ευρύτατον καί πλήρες προκλήσεων. Σημαντικόν βήμα προς τήν κατεύθυνσιν τής κατανοήσεως τής επιδράσεως τών ουσιών τούτων έπί τής φυσιολογίας του οργανισμού, είναι ή προσπάθεια προς διευκρίνισιν τών σχέσεων τών ενδογενών όπιοειδών, μετά τών ήδη γνωστών νευρομεταβιβαστών.
Ούτω, οι Plotnikof, Ρ Ν & συν (1976), πιστεύουν ότι ντοπαμινεργοί καί νορ-αδρενεργοί μηχανισμοί, υπεισέρχονται εις τόν τρόπον δράσεως τών ενδογενών όπιοειδών.                                                       Πράγματι, είς τομάς φλοιού εγκεφάλου έπιμύων, παρετηρήθη οτι αί έγκεφαλϊναι αναστέλλουν τήν άπελευθέρωσιν νορ-άδρεναλίνης (Klee, W Α και συν,1975).
Διά τούτο, ό Klee, W A και συν (1975) θεωρεί τους όπιοειδείς υποδοχείς ώς ρυθμιστάς της δραστηριότητος της άδενυλ-κυκλάσης προς παραγωγήν κυκλικού AMP (CAMP).
Κατά τόν Snyder, S Η (1977), ή ρυθμισις αύτη οδηγεί εις έλάττωσιν της παραγωγής τοϋ κυκλικού AMP, μετά συγχρόνου αυξήσεως του κυκλικού G-AMP.
Ο Frederikson R C A (1977), εις άνασκόπησιν των τελευταίων ενδείξεων έπί τοϋ ρόλου των έγκεφαλινών εις τήν νευρομετάδοσιν, διερωτάται έάν αύται δρουν ώς φυσικοί νευρομεταβιβασταί ή έάν ή δράσις των οφείλεται εις τήν διά τούτων άπελευθέρωσιν των νευρομεταβιβαστών τους οποίους ήδη γνωρίζομεν.
Η υπόθεσις του νευρομεταβιβαστικοϋ ρόλου τών έγκεφαλινών ενισχύεται έκ τοϋ γεγονότος ότι αύται ανιχνεύονται εις τάς νευρικάς απολήξεις (Neale, J Η και συν ,1978) και μεταβολίζονται ταχέως (Hughes J και συν 1975). Εξ άλλου, ή μεγαλύτερη σταθερότης τών ένδορφινών - έναντι τών έγκεφαλινών - είς τά υγρά τοϋ σώματος, οδηγεί εις τήν υπόθεσιν οτι αύται δυνατόν νά άσκοϋν νευρορυθμιστικήν μάλλον παρά νευρομεταβιβαστικήν δράσιν (Holaday, J W καί συν 1979).

Aι ένδορφίναι χαρακτηρίζονται ώς "ορμονικοί αγγελιοφόροι"
0 χαρακτηρισμός οΰτος στηρίζεται εις τάς ακολούθους παρατηρήσεις:
1) Τό έπίπεδον τών ένδορφινών εις τό πλάσμα, πίπτει μετά υποφυσεκτομήν (Guillemin R & συν.,1977)
2] Η παρουσία των είς τήν υπόφυσιν είναι σαφής (Miller, R J καί Quatrecasas Ρ , 1978).
3) Kατόπιν προκλήσεως stress, επέρχεται ίσομοριακή αϋξησις τών ένδορφινών καί της ACTH      (Holaday, J W , καί συν ,1979).
4) Η συγκέντρωσις των εύς τόν έγκέφαλον, παραμένει ανεπηρέαστος.
Εκ των ανωτέρω, καθίσταται σαφές ότι τά ενδογενή όπιοειδή επιδρούν έπί των νευροενδοκρινικών συστημάτων τοϋ οργανισμού. Η έπίδρασις αϋτη, φαίνεται ότι ασκείται διά μεταβολής του ρυθμού απελευθερώσεως ύποθαλαμικών παραγόντων ή καί δι αμέσου εύοδωτικής ή ανασταλτικής δράσεως έπί τής ύποφυσεως.
Πολλοί έρευνηταί θεωρούν πιθανόν ότι τά ενδογενή όπιοειδή ενεργοποιούνται έκλεκτικώς κατόπιν ειδικών ενδογενών ή περιβαλλοντικών μεταβολών, ως έπι stress,έπηρεάζοντα οϋτω τήν φυσιολογίαν τοϋ οργανισμού και τήν έκδήλωσιν τής συμπεριφοράς του (Rossier, J καί συν , 1977,1978).
Τά ανωτέρω, ενισχύονται έκ τής εργασίας τοϋ Guillemin , R καί συν , (1977) κατά τήν οποίαν ή β-ένδορφίνη καί ή ACTH, εκκρίνονται συγχρόνως έκ τής υποφυσεως.
Τούτο, έν συνδυασμώ προς τάς γνωστός ιδιότητας τής ACTΗ νά προετοιμάζη τόν όργανισμόν προς προσαρμογήν και άντιμετώπισιν αντίξοων συνθηκών, διά τής απελευθερώσεως των έπινεφριδιακών ορμονών (Selye,H , 1950, Engel F L και συν, 1966) καί νά συμβάλλη είς τήν έκδήλωσιν ειδικής αμυντικής συμπεριφοράς, δι άμεσου δράσεως έπί τοϋ Κ.Ν.Σ.(Bohus Β,1979,De Hied D & συν, 1975), επιτρέπει τήν θεώρησιν τών ενδογενών όπιοειδών, ως ουσιών αϊ όποϊαι διαδραματίζουν ρόλον, εις τήν πολυσύνθετον διεργασίαν αντιμετωπίσεως τοϋ stress. Ρόλον, του όποιου ή πλήρης διευκρίνισις καί κατανόησις, αποτελούν έν νέον καί γοητευτικόν πεδίον έρεύνης.

Τό 1975, οι Hedquist Ρ καί U S Von Euler, παρετήρησαν ότι ή ουσία Ρ ηϋξανε τήν άπελευθέρωσιν τής Ακετυλοχολινης, ή όποία προεκαλείτο δια διατοιχωματικής νευρικής διεγέρσεως (δι' ηλεκτρικού ρεύματος) τμήματος ειλεού ινδοχοίρου. Ο Terenius L (1975) περιγράφει την δράσιν ταύτην τής ουσίας Ρ, ώς εμμεσον άνταγωνισμόν προς τά ενδογενή οπιοειδή, υπό τήν έννοιαν τής εμπλοκής χολινεργών μηχανισμών εις έπίπεδον όπιοειδών υποδοχέων.
Αντιθέτως, υπό έτερων ερευνητών παρετηρήθη οτι ή ουσία Ρ μετά ένδοεγκεφαλικήν χορήγησιν εις μύς, προεκάλει άναλγησίαν τήν οποίαν άντηγωνιζετο ή Ναλοξόνη.
Τέλος, οί Holaday, J W & Η L Horace (1979).υποστηρίζουν ότι ή ουσία Ρ δέν είναι συναγωνιστής ή άνταγωνιστής των ενδογενών όπιοειδών, άλλά δρα ώς ανεξάρτητος νευρομεταβιβαστής.
Η ανωτέρω διαμάχη, αποτελεί χαρακτηριστικόν δείγμα του δρόμου που απαιτείται νά διανυθή, διά τήν πλήρη κατανόησιν του ρόλου τών ενδογενών όπιοειδών.
Η διευκρίνισις πάντως, τής άλληλεπιδράσεως τής ουσίας Ρ μετά τών πεπτιδίων τούτων, αναμένεται νά προσφέρη σημαντικήν βοήθειαν προς τήν κατεύθυνσιν ταύτην.
Αξιοσημείωτος είναι ή συμβολή τών Simantov, R και S Η Snyjf (1976), Kosterlitz, H W και A A Waterfield (1977 ), εις τήν διαλευκανσιν του ρόλου τών ενδογενών όπιοειδών, έπί τών φαινομένων ταχυφυλαξίας, εξαρτήσεως και συνδρόμου στερήσεως τών όπιούχων ναρκωτικών.
Οϋτω, οί ανωτέρω υπέθεσαν οτι τά ενδογενή οπιοειδή, έκκρινόμενα κατά τονικόν τίνα τρόπον, πληροϋν τά συνοπτικά χάσματα εις τό Κ.Ν.Σ. και Π.Ν.Σ., διαδραματίζοντα ρόλον ρυθμίσεως τής ψυχοσωματικής ισορροπίας, ή δέ χορήγησις εξωγενών όπιούχων υποκαθιστά τά ενδογενή τοιαύτα
εις τά συνοπτικά χάσματα.
Τούτο οδηγεί εις αύτόματον έλάττωσιν της παραγωγής ενδογενών όπιοειδών, μέ αποτέλεσμα όλο και περισσότερα εξωγενή όπιούχα νά απαιτούνται προς άντικατάστασιν των ενδογενών τοιούτων
(ταχυφυλαξία)
Η έξέλιξις οδηγεί εις πλήρη άναστολήν τής παραγωγής τών ενδογενών όπιοειδών, ότε ό οργανισμός ευρίσκεται πλέον εις πλήρη έξάρτησιν έκ τών εξωγενών οπιούχων.
Εις τήν φάσιν ταυτην, ή απότομος διακοπή τής χορηγήσεως όπιούχων αποστερεί τόν όργανισμόν έκ του ρυθμιστικού διά τήν ψυχοσωματικήν ισορροπίαν ρόλου, μέ αποτέλεσμα, τήν έμφάνισιν
στερητικού συνδρόμου, έως ότου άρχίση ή παραγωνή τών ένδογενών όπιοειδών.
Τά ανωτέρω ερμηνεύουν τήν αναγκαιότητα τής βαθμιαίας διακοπής τών εξωγενών όπιούχων, όταν έχει έγκατασταθή έξάρτησις του οργανισμού έξ αυτών.

Ε . STRESS ΚΑΙ ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΟΠΙΟΕΙΔΗ
Η άπελευθέρωσις τών ενδογενών όπιοειδών μετά πρόκλησιν stress,αποτελεί άντικείμενον μελέτης πολλών ερευνητών. Οϋτω, oι Bycke R (1976) καί Van Ree, J Μ καί συν (1976 ), παρετήρησαν ότι μετά πρόκλησιν stress, απελευθερώνονται ουσίαι έχουσαι δράσιν όπιούχων, αι όποϊαι άνιχνεύθησαν εις τό αίμα καί τό λεπτόν έντερον ανθρώπων, ύπό τών Pert C Β και συν (1976) καί Schulz, R καί συν (1977), ενώ ό Guillenrin R και συν (1977), κατωρθωσε νά προσδιορίση διά ραδιοανοσολογικής μεθόδου, τήν α- καί β- ένδορφίνην εις τό αίμα.
Επίσης, ό Guillenrin R και συν (1977), παρετήρησεν ότι ή β-ένδορφίνη καί ή ACTH εκκρίνονται συγχρόνως έκ τής υποφύσεως και οτι ένώ τά βασικά επίπεδα της BE εις τους έπίμυς είναι
κατώτερα του 1 ng/ml, μετά πρόκλησιν πειραματικού stress αύτη ανευρίσκεται ηύξημένη κατά το έξαπλάσιον έως 10πλάσιον των βασικών επιπέδων.
Εξ άλλου, ή μή άνίχνευσις της BE εις υποφυσεκτομηθέντα ζώα μετά άπό stress; οδηγεί εις τήν υπόθεσιν οτι τό stress προκαλεί άπελευθέρωσιν της BE έκ της ύποφύσεως, ήτις μετά της
συγχρόνως έκκρινομένης ACTH,αποτελούν πιθανόν τμήματα της μεγάλης προορμόνης (Μ Β =31 000) ή "μεγάλης ACTH" (Meglio, Μ,και συν 1977)

Η άπελευθερουμένη BE, δέν εμφανίζει συσσώρευσιν εις τόν έγκέφαλον, μέ αποτέλεσμα νά παρατηρείται έλάττωσις τών υποθαλαμικών επιπέδων της μετά πρόκλησιν stress (Rossier, J καί
συν , 1977). Ομοίως κατέστη αδύνατον νά άνιχνευθή διά ραδιοανοσοχημικής μεθόδου, οιαδήποτε αΰξησις της ΜΕ εις τόν έγκέφαλον μετά άπό stress.
Γά ανωτέρω ώδήγησαν τους Rossier J &συν (1977) νά διατυπώσουν τήν υπόθεσιν οτι ή περιεκτικότης του εγκεφάλου εις BE, είναι ανεξάρτητος της υποφύσεως διότι άφ' ενός ή αϋξησις της BE εις τό αίμα δέν συνωδεύετο ύπό αυξήσεως ταύτης εις τόν έγκέφαλον καί άφ έτερου, τά εγκεφαλικά επίπεδα της BE παρέμειναν ανεπηρέαστα δυο έως εννέα μήνας μετά υποφυσεκτομήν.
Αϊ ερευνητικοί προσπάθειαι διά τήν κατανόησιν του stress & τών επιδράσεων του έπί της φυσιολογίας του οργανισμού κατέληξαν μεταξύ τών άλλων εις παρατηρήσεις αυξήσεως υποθαλαμικών νευρο-μεταβιβαστών ή νευροπεπτιδίων εχόντων σχέσιν μέ τήν υποθαλαμικήν καί υποφυσιακήν λειτουργίαν. Οϋτω, κατόπιν προκλήσεως stress, παρετηρήθη ηύξημένη συγκέντρωσις εις τόν υποθάλαμον των BE (Atweh, S F καί συν 1977, Watson, S J καί συν 1977), Ακετυλχολίνης (Rossier.J καί συν.1977), ACTH (Watson,S J & συν 1978), Νευροτενσίνης (Uhi, G &συν 1977) , τής ουσίας Ρ (Ljungdahl, Α & συν.(1978) , βαζοπρεσσίνης καί ωκυτοκίvnç (Dogterom,J και συν 1978, Stil Iman, Μ Α καί συν 1977)

Εξ άλλου, διαταραχή του μεταβολισμού της Ντοπαμίνης, Ισταμίνης & Σεροτονίνης, παρετηρήθη εις τόν έγκέφαλρν έπιμύων, μετά έπίδρασιν στρεσσογόνου παράγοντος (Thierry,Α Μ.καί συν, 1976, Taylor, Κ Μ καί συν , 1969,1971).
Κατά τάς έρεύνας ταύτας, αϊ πλέον συνήθεις μέθοδοι προκλήσεως stress εις τά πειραματόζωα, είναι τό ήλεκτρικόν ερέθισμα ή έκθεσις εις ψυχρόν ύδωρ, ή άπομόνωσις, ή υπογλυκαιμία, ή άκινητοποίησις και τά ψυχολογικά ερεθίσματα.
Από τό 1970, ό Stone,Ε Α είχε περιγράφει τήν δυνατότητα τοϋ ψυχρού λουτρού νά άποτελή στρεσσογόνον παράγοντα, καθ' όσον παρετηρείτο κινητοποίησις τής υποθαλαμικής Νορ-έπινεφρι-
vnç (Thierry,A και συν , 1968), ένεργοποιησις του ύπόφυσεοεπινεφριδικοΰ άξονος καί αναλγησία
Αργότερον, ό Bodnar, R J και συν (1979) περιέγραψαν ως μέθοδον προκλήσεως οξέως stress, τήν έμβάπτισιν τοϋ πειραματοζώου εις ϋδωρ 2° C έπί 10 min.
Αμφότεροι έπεσήμανον ότι, ή ηύξημένη άπελευθέρωσις τής ACΤH εις τό αίμα καί ή έλάττωσις τής ύποθαλαμικής Νορεπινεφρίνης, αί όποίαι παρατηρούνται έπι οξέως stress, δέν εμφανίζονται έπί
χρονίας εκθέσεως εις τόν στρεσσογόνον παράγοντα.
Εξ άλλου, ένώ ή βραχεία έκθεσις εις όξύ stress προκαλεί άναλγησίαν , ή χρονία έπίδρασις στρεσσογόνου παράγοντος αυξάνει τήν άντιδραστικότητα εις τό άλγος (Barsky, Α Ι , 1979 ,
Beecher,H Κ , 1966, Rangel, L , 1953).
Τό ανωτέρω, πιθανόν νά οφείλεται εις χρονίαν έλάττωσιν της λειτουργικής διαθεσιμότητος των ένδορφινών (Cheung, A L & Α Goldstein, 1976), ή εις μεταβολήν των σχέσεων, ένδορφινών - ACTH
Αϊ σχέσεις αΰται έκδηλοϋνται εις δυο συστήματα: Τό σύστημα της υποφυσιακής ένδορφίνης - ACTH, καί τό σύστημα της εγκεφαλικής ένδροφίνης - ACTH, τά όποια θεωρούνται ως σαφώς διαφέροντα ( Cheung A L καί συν , 1976, Kobayaschi, I R Μ καί συν , 1978, Krieger, D Τ καί συν , 1977, 1979, Rossier, J και συν , 1977, Schultzberg, Μ και συν 1978)

Μικρά ποσά όμως των πεπτιδίων τούτων, εις καταστάσεις stress, δυνατόν κινητοποιούμενα έκ τής υποφύσεως, νά εισδύουν εις τόν έγκέφαλον, μέσω του αγγειακού συστήματος ή του Ε.Ν.Υ., παρατηρουμένης συγχρόνως κινητοποιήσεως τής εγκεφαλικής ένδορφίνης (Bergland, R Μ , καί συν 1978,1979,Kastin, A J καί συν 1979 Krieger, D Τ καί συν 1979, Oliver, C καί συν , 1977, Pezalla, D D καί συν,1973, Verhoef, J καί συν, 1979, Madden, J καί συν,1977).
Ως αποτέλεσμα των κινητοποιήσεων τούτων, εμφανίζεται ή από κοινού λειτουργία τής ACTH καί των ένδορφινών, ως ρυθμιστών των νευρικών συστημάτων, τά όποία τροποποιούν τήν παθητικήν άντίδρασιν τής συμπεριφοράς, κατά τήν διάρκειαν stress.
Ενδιαφέρουσαι είναι αϊ παρατηρήσεις των Katz, R J και J Gelbart (1978), Grevert Ρ καί A Goldstein (1977), Katz, R J (1979), περί τής συμπεριφοράς μυών καί έπιμύων, υποβαλλομένων
εις stress αλλαγής περιβάλλοντος, εις τάς όποίας κατεδείχθη οτι τά ενδογενή όπιοειδή διευκολύνουν τήν προσαρμογήν εις τό νέον περιβάλλον, δράσις ήτις άνεστέλλετο διά χορηγήσεως Ναλοξόνης.
Εξ άλλου, ή άνεύρεσις μεγάλου αριθμού όπιοειδών υποδοχέων, εις μεταιχμιακούς σχηματισμούς εγκεφάλου ανθρώπων, πιθήκων καί έπιμύων (Kuhar, J J & συν 1973, La Motte, C C & συν 1978, Pert, C Β καί συν 1975, Simantov, R καί συν,1977, Watson, S J καί συν 1977), ώς και ή άλληλεπίδρασις
όπιοειδών νευρώνων μετά κεντρικών κατεχολαμινικών τοιούτων (Fuxe, Κ καί συν , 1979), οδηγούν είς τήν υπόθεσιν ότι τά ενδογενή όπιοειδή διαδραματίζουν σημαντικόν ρόλον εις τήν έπεξεργασίαν & έκφρασιν τών συγκινησιακών διαταραχών τής συμπεριφοράς.

Πολύ φως καί τολμηρότερα βήματα απαιτούνται ακόμη, διά τήν πλήρη διαλεύκανσιν του ρόλου τών ενδογενών όπιοειδών, τά όποία φαίνεται ότι άπτονται πολλών σημαντικών διαδικασιών τής
φυσιολογίας του φαινομένου τής ζωής.
Βέβαιον είναι, ότι όσον τό φώς θά δυναμώνει καί τά βήματα θά πληθαίνουν, οι εκπλήξεις μας θά πολλαπλασιάζωνται.

Ε Ι Δ Ι Κ Ο Ν   Μ Ε Ρ Ο Σ

1 .  ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΝ ΕΡΕΥΝΗΣ

Διά την διερεύνησιν της επιδράσεως τοϋ οξέος stress. έπί του τελικού αποτελέσματος της δοκιμασίας μαθήσεως, έπελέζαμεν τελικώς, 20 ένήβους άρρενας έπίμυς φυλής Wistar, ηλικίας 12 έως16 μηνών.
Η επιλογή της ηλικίας έγένετο μέ τήν σκέψιν ότι τά ζώα της ηλικίας ταύτης έχουν πλέον, εγκατεστημένους, σταθερούς και εξισορροπημένους τους μηχανισμούς αμύνης έναντι στρεσσογόνων
παραγόντων, είς τους όποίους εκτίθενται καθημερινώς και μακροχρονίως.
Εις τοιούτους οργανισμούς, ή παρεμβολή οξέος τίνος stress,θά ήτο ενδιαφέρον νά διερευνηθή κατά πόσον θά διετάρασσε τήν δυναμικήν ίσορροπίαν της βιολογίας των και θά επηρέαζε τάς
έκμαθηντικάς των ικανότητας.
Ακραίαι ήλικίαι ώς ή παιδική και ή γεροντική, παρ' όλον ότι θά είχον τεράστιον ενδιαφέρον νά μελετηθούν, πρέπει νά είναι τά βήματα επομένων προσπαθειών.

Τά υπό μελέτην πειραματόζωα έχωρίσθησαν εις 2 ομάδας έκ 10 πειραματόζωων έκάστη:
ΟΜΑΣ Α: Ομάς Control  ,  ΟΜΑΣ Β: Ομάς οξέος stress.
Η ομάς Β, υπέστη όξυ stress, ώς περιγράφεται κατωτέρω,μετά δέ ήμίσειαν ώραν, υπεβλήθη εις δοκιμασίαν μαθήσεως.
Διά την διερεύνησιν του πιθανού ρόλου των ενδογενών όπιοειδών έπί της μαθήσεως είς τήν συγκεκριμένην κατάστασιν stress, επελέγησαν τελικώς έτεροι 20 έπίμυες του ίδιου φύλου, φυλής και ηλικίας. Τά πειραματόζωα έχωρίσθησαν και πάλιν εις 2 ομάδας έκ 10 έπιμύων έκάστη:
ΟΜΑΣ Γ: Ομάς Ναλοξόνης  ,  ΟΜΑΣ Δ: Ομάς Ναλοξόνης-οξέος stress
Τά πειραματόζωα της ομάδος Γ, ήμισειαν ώραν μετά τήν χορήγησιν Ναλοξόνης εις δόσιν 0,8 mg/kgr βάρους σώματος,υπεβλήθησαν εις δοκιμασίαν μαθήσεως.
Τά πειραματόζωα της ομάδος Δ, μετά τήν λήψιν Ναλοξόνης(εις τήν ιδίαν δόσιν), υπέστησαν όξύ stress και μετά ήμίσειαν ώραν υπεβλήθησαν εις δοκιμασίαν μαθήσεως.
Η χορήγησις Ναλοξόνης συνιστά έμμεσον τρόπον έλεγχου του ρόλου τών ενδογενών όπιοειδών, άφού χαρακτηρίζεται ώς ειδικός, αμιγής άναστολεύς τών ενδογενών όπιοειδών, τά όποία είτε
ευρίσκονται εις φυσιολογικά επίπεδα (άγνωστα εισέτι) εις καταστάσεις ηρεμίας, είτε μεταβάλλονται (αυξάνονται) εις καταστάσεις stress.
Απαντα τά πειραματόζωα έθυσιάζοντο κατά τήν έπομένην ήμέραν του πειράματος, ελαμβάνοντο δέ και έζυγίζοντο τά βάρη τών επινεφριδίων, τοϋ θύμου, του σπληνός και τών όρχεων, προς πιθανήν άξιολόγησιν.

2 .  ΥΛΙΚΟΝ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Α . ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ - ΣΥΝΘΗΚΑΙ ΔΙΑΒΙΩΣΕΩΣ
Εχρησιμοποιήθησαν άρρενες ένηβοι έπίμυες φυλής Wistar, έκ του εκτροφείου πειραματοζώων τοϋ Νοσοκομείου " Αγιος Σάββας". Άπαντα τά πειραματόζωα, μετά τήν μεταφοράν των έκ του εκτροφείου
των, (ανά ομάδας έκ 12 πειραματόζωων), παρέμειναν
εις τόν είδικόν χώρον του εργαστηρίου της Πειραματικής Φαρμακολογίας, "άθικτα", διά νά προσαρμοσθούν εις τό νέον των περιβάλλον.
Τά πειραματόζωα έτοποθετοϋντο εις πλαστικούς κλωβούς ανά ομάδας έκ πέντε έπιμύων, ευρίσκοντο δέ υπό σταθεράς συνθήκας θερμοκρασίας (22°±7° C) και φωτισμού (14 ώραι φωτός, 10 ώραι
σκότους, αρχομένου του σκοτεινού κύκλου τήν 8ην μ μ ), λαμβάνοντα ποσότητα τυποποιημένης ειδικής ζωοτροφής (purina rat chow diet) και ύδωρ κατά βούλησιν.

Β . ΠΡΟΚΛΗΣΙΣ ΟΞΕΟΣ STRESS
Ως μέθοδος προκλήσεως οξέος stress, επελέγη ή έμβάπτισις τών πειραματόζωων έπί 10 min εις ειδικόν κολυμβητήριον πλήρες ψυχρού ύδατος (2°C ), ελεγχομένου διά θερμομέτρου.
Η δυνατότης δραπετεύσεως των πειραματόζωων άπεκλείετο,ένεκα των λείων και καθέτων τοιχωμάτων τού κολυμβητηρίου. Η μέθοδος αύιη περιγράφεται και υπό των Stone Ε Α (1970) , Lahl
Η και συν (1978), Bodnar, R J και συν (1979).
Προετιμήθη ή μέθοδος προκλήσεως οξέος stress διά ψυχρού ύδατος, έναντι της δι' ηλεκτρικού ρεύματος, διότι εις τήν δοκιμασίαν μαθήσεως ως περιγράφεται κατωτέρω, τό ζώον δέχεται
ήλεκτρικόν ρεύμα. Συνεπώς, ή εφαρμογή ανεξαρτήτων ειδών στρεσσογόνων παραγόντων, οδηγεί εις πλέον αξιόπιστα συμπεράσματα.

Γ . ΧΟΡΗΓΗΣΙΣ ΝΑΛΟΞΟΝΗΣ
Τό διάλυμα Ναλοξόνης έχορηγείτο ένδοπεριτοναικώς, κατά τους καθωρισμένους διά τοϋ πρωτοκόλλου εκάστοτε χρόνους, εις ποσότητας 0,5 ml.
Η δόσις της Ναλοξόνης ήτο 0,8 rng/kgr Β Σ (Narcam της Wintrop, 1 ml* 0,4 mg Naloxon-Hcl).

Δ . ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΕΞΗΡΤΗΜΕΝΗΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ ΑΠΟΦΥΓΗΣ
Η δοκιμασία έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής (CAR= Conditioned Αvoidance Response), έχει επικρατήσει ως μέθοδος έλεγχου της έκμαθηντικής ικανότητος των έπιμύων (Cook L & Ε Weidley, 1957, Petounis Α & συν, 1977, Sfikakis Α και συν, 1978, Σιταράς Ν, 1980, Αναγνώστου Ε, 1981, Καουτζάνης Γ , 1981).
0 έλεγχος ούτος στηρίζεται εις τήν αποφυγήν έκ μέρους του πειραματοζώου ενός ουδετέρου ερεθίσματος τό όποίον έχει προηγουμένως συνδυασθεί μεθ' ενός δυσαρέστου τοιούτου (Courvoisier S και συν , 1953). Διά τήν δοκιμασίαν, έχρησιμοποιήσαμεν τήν συσκευήν Shuttle ήτις αποτελείται εξ ενός κυτίου χωριζομένου δι ενός διαφράγματος εις δύο διαμερίσματα.
Τό διάφραγμα φέρει όπήν, δι' ής είναι δυνατή ή μετάβασις τοϋ πειραματοζώου έκ του ενός διαμερίσματος εις τό έτερον.
Τό δάπεδον τοϋ κυτίου αποτελείται έξ ηλεκτροφόρου έσχάρας συνδεομένης μετά πηγής εναλλασσομένου ηλεκτρικού ρεύματος και έχούσης τήν ιδιότητα, ή μετακίνησις της υπό τό βάρος του πειραματοζωου - όταν ούτο διέρχεται έκ του ενός διαμερίσματος εις τό έτερον - νά διακόπτη τήν παροχήν ηλεκτρικού ρεύματος.
Η οροφή του κυτίου είναι διαφανής, στηρίζει δέ ανά μίαν πηγήν φωτισμού εις έκαστον διαμέρισμα
Η συσκευή είναι συνδεδεμένη μετά μονάδος καταγραφής, ό δέ τρόπος λειτουργίας της είναι ό ακόλουθος:
Δίδεται πρώτον, όπτικόν ερέθισμα και ακολουθεί μετ ολίγον ηλεκτρική έκκένωσις.                           Εάν τό πειραματόζωον έν τη προσπαθεία του νά διασωθή, κατορθώση νά διέλθη προς τό έτερον διαμέρισμα, τό ήλεκτρικόν κύκλωμα διακόπτεται. Η ανταμοιβή αϋτη - ή διακοπή της ηλεκτρικής εκκενώσεως - αναπτύσσει εις τό ζώον σ υ μ π ε ρ ι φ ο ρ ά ν  δ ι α σ ώ σ ε ω ς.  Εάν έν συνεχεία τό πειραματόζωον "μάθη" ότι τό όπτικόν ερέθισμα (ουδέτερον ερέθισμα) ακολουθείται υπό ηλεκτρικής εκκενώσεως (δυσάρεστον ερέθισμα) και κατορθωση νά διαφύγη εις τό έτερον διαμέρισμα πριν δεχθή ταύτην, έχει αναπτύξει σ υ μ π ε ρ ι φ ο ρ ά ν  α π ο φ υ γ ή ς. Η διάρκεια έκάστου ερεθίσματος και έκάστης δοκιμασίας, καθορίζονται υπό του δίσκου προγραμματισμού, ό δέ μετρητής καταγράφει αυτομάτως τους χρόνους διάρκειας έκάστης δοκιμασίας.

Διά τήν έκτέλεσιν του παρόντος πειράματος, έκαστον πειραματόζωον ύπεβάλλετο εις τήν ανωτέρω δοκιμασίαν 60 φοράς έντός ημισείας ώρας συμφώνως προς τους ακολούθους χρόνους :
α) Οπτικόν ερέθισμα (C S) = 2,5 sec
β) Ηλεκτρικόν ερέθισμα (U C S) = 4,2 sec
γ) Περίοδος αναπαύσεως = 23,3 sec
Πρό έκαστης δοκιμασίας, τό πειραματόζωον παρέμενεν έπί 10 min εις τήν συσκευήν Shuttle προς προσαρμογήν εις τό περιβάλλον.
Η ηλεκτρική έκκένωσις ήτο της τάσεως των 45 V συνυπήρχε δέ κατά τήν διάρκειαν τών 4,2 sec μετά τοΰ οπτικού ερεθίσματος. Το πείραμα έλάμβανε χώραν άπό τήν 2αν έως τήν 5ην μ μ , εις δωμάτιον σχετικώς άπομονωμένον έκ του εξωτερικού περιβάλλοντος.
Αι παράμετροι αί όποίαι έχρησιμοποιήθησαν διά τήν άνάλυσιν τών αποτελεσμάτων, ήσαν αί ακόλουθοι:
1 . Κριτήριον μαθήσεως : Ως τοιούτον, έθεωρήθη ή έπίτευξις δώδεκα συνεχόμενων επιτυχών προσπαθειών αποφυγής.
2 . Γενική έπίδοσις (Rate Performance,R Ρ) : Ο μέσος χρόνος διαρκείας τών 60 προσπαθειών, εις sec.
3 . Αριθμός σφαλμάτων ( Error Score, E S ) : Ο αριθμός τών αποτυχημένων προσπαθειών εμφανίσεως συμπεριφοράς αποφυγής.
4 . Χρόνος διαρκείας λήψεως του οπτικού έρεθίσματος (Cognitioned Stimulus Latency, C S L ) :         O μέσος χρόνος εις sec που άπητήθη μετά τήν έναρξιν του οπτικού ερεθίσματος, διά νά αναπτύξη τό ζώον συμπεριφοράν αποφυγής.
5 Χρόνος διάρκειας λήψεως του ηλεκτρικού έρεθίσματος (Conditioned Stimulus Latency, U S L ) :
Ο μέσος χρόνος εις sec που άπητήθη μετά τήν έναρξιν του ηλεκτρικού ερεθίσματος, διά νά
ανάπτυξη τό ζώον συμπεριφοράν διασώσεως.

Ε . ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΙΣ
Η στατιστική επεξεργασία και άνάλυσις τών αποτελεσμάτων τής παρούσης εργασίας, έγένετο διά τής εφαρμογής του Student t -test (Ιριχόπουλος Δ , 1975).

3 .  ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - ΣΥΖΗΤΗΣΙΣ

ΠΕΙΡΑΜΑ 1ον : Εμελετήθησαν αι επιδόσεις μαθήσεως εις 2 ομάδας πειραματοζώων έκ 10 ζώων έκαστη. Τά αποτελέσματα εμφαίνονται εις τόν Πίνακα 1
             ___________________________________________________________________________
                  ΟΜΑΔΕΣ            R Ρ                     Ε S                    C S L                   USL                    Ν

                  A = Control      4,98+/-0,42        36,7+/-4,6          2,15+/-0,20        1,88+/-0,22            10

                  B = Stress      10,28+/-0,66        59,2+/-0,55        0,59+/-0,39         5,35+/-0,64            10
             ___________________________________________________________________________
Πίναξ 1:  Πίναξ έμφαίνων τάς επιδόσεις εις τήν δοκιμασίαν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής (x+/- SE) των ομάδων Α και Β.  R Ρ = Γενική έπίδοσις , Ε S = Αριθμός σφαλμάτων, CSL = Λανθάνων χρόνος συμπεριφοράς αποφυγής , USL =Λανθάνων χρόνος συμπεριφοράς διασώσεως , Ν = Αριθμός πειραματοζώων.

Η στατιστική άνάλυσις έδειξε τά κάτωθι (Πίναξ 2):
                                                                             ΟΜΑΔΕΣ  Α : Β
             ___________________________________________________________________________
                  ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ           t - V a l u e                    Ρ                    Βαθμοί Ελευθερίας

                             RP                          6,7                    < 0,001                              18         

                             ES                          4,85                   < 0,001                              18         
                           
                            CSL                        3,55                   < 0,01                                18         

                            USL                        5,12                   < 0,001                              18         
             ___________________________________________________________________________
 Πίναξ 2:  Πίναξ έμφαίνων τήν στατιστικήν άνάλυσιν των παραμέτρων μαθήσεως (Πιναξ 1) μεταξύ των ομάδων Control (Α) και Stress (Β).
Από τήν στατιστικήν άνάλυσιν των αποτελεσμάτων εμφαίνεται άτι ή έπίδοσις εις τήν έξηρτημένην συμπεριφοράν αποφυγής τών πειραματοζωων, τά οποία υπεβλήθησαν εις όξυ stress έπεδεινώθη ,       ή δέ διαφορά συγκριτικώς μέ τήν ομάδα Control, ήτο στατιστικώς λίαν σημαντική.  Όλαι αί μελετηθείσαι παράμετροι της δοκιμασίας μαθήσεως,διέφερον στατιστικώς μεταξύ των δύο ομάδων, ώστε ή έπιδεινωθείσα γενική έπίδοσις (RP) της ομάδος stress, νά οφείλεται εις τόν έπηρεασμόν της συμπεριφοράς αποφυγής, αλλά και της συμπεριφοράς διασώσεως πολύ περισσότερον.
<0 p=""><0 p=""> Το βασικόν τούτο αποτέλεσμα του πειράματος δύναται ευκόλως νά έξηγηθή δια της κοινής εμπειρίας, συμφώνως προς τήν οποίαν το όξύ stress "αποδιοργανώνει" τήν ικανότητα μαθήσεως είς τους ανθρώπους. Δυσχερές είναι όμως νά έρμηνευθή τό αποτέλεσμα τούτο, βάσει ακριβών μηχανισμών και παραμέτρων βιοχημικών διεργασιών.
Είναι αρκετά παραδεδεγμένον ότι ή ACTH, ή όποία κατά τήν κατάστασιν stress είναι ηυξημένη λόγω τής υπερλειτουργίας του φλοι-ύποφυσεο-έπινεφριδικοϋ άξονος (Freeman Β Μ , 1975), δι άγνώστου εισέτι μηχανισμού, αυξάνει τήν ευχέρειαν μαθήσεως (De Wied D , 1964).
O ίδιος ομως ερευνητής αναφέρει οτι ή αύξησις τών έπινεφριδικών στεροειδών επιδεινώνει τάς επιδόσεις μαθήσεως. Φαίνεται οτι ή ύπερλειτουργία του φλοιο-ύποφυσεο-έπινεφριδικού άξονος και ή συνοδός κατά τό stress αύξησις του turnover τών κατεχολαμινών του Κ Ν Σ (Freeman, Β.Μ ,1975), άγει τά πειραματόζωα εις κατάστασιν υπερδιεγέρσεως μέν, άλλα μειωμένης ικανότητος προς έκμάθησιν. Και τοϋτο παρετηρήσαμεν είς τό πείραμα μας κατά τό όποιον, τά ζώα ένεφάνιζαν νευρικότητα και υπερκινητικότητα, μειωμένες όμως επιδόσεις εις τήν δοκιμασίαν μαθήσεως εις τήν οποίαν υπεβλήθησαν.
Πιθανόν, ή ηϋξημένη κατά τό stress ευαισθησία των υποδοχέων τοϋ Κ Ν Σ , προς τήν ΑCΤΗ, τήν κορτικοστερόνην και τάς κατεχολαμίνας, νά άποδίδη ως τελικόν μόρφωμα της όλης φυσιολογικής διαταραχής, μείωσιν τής αποδόσεως των διεργασιών έγγραφής γνώσεων.
Τό τελευταίον τούτο, δύναται νά παραλληλισθή προς τήν γενικώς παραδεδεγμένην έμπειρίαν ότι, κατά τήν διάρκειαν έντόνου stress υπάρχει ηύξημένη έντύπωσις έκμαθηντικής ικανότητος, μειωμένη όμως εις τήν πραγματικότητα τελική έπίδοσις.
Ο συσχετισμός ούτος, ενέχει έκπαιδευτικήν καί κοινωνικήν πλέον σπουδαιότητα, ως ευκόλως δύναται τις νά έννοήση.
<0 p=""><0 p="">
Μετά τήν θανάτωσιν των ζωών, ελήφθησαν τά βάρη διαφόρων οργάνων, τά όποία παρατίθενται εις τόν Πίνακα 3
 _________________________________________________________________________________
    ΟΜΑΔΕΣ               Β.Σ.           ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ         ΘΥΜΟΣ             ΣΠΛΗΝ               ΟΡΧΕΙΣ

    A = Control      383,7+/-5,4        13,49+/-0,81       42,83+/-5,95      143,26+/-4,85      807,33+/-20,07

    B = Stress       339,6+/-6,18       12,46+/-0,52       34,4+/- 3,44       145,55+/-6,3        951,73+/-30,48
 _________________________________________________________________________________
<0 p=""><0 p="">Πίναξ 3: Πίναξ έμφαίνων τά βάρη σώματος (gm) καί όργάνων των πειραματοζώων των όμάδων Α και Β (x+/-SC). Τά βάρη τών οργάνων εκφράζονται εις mg/100 gr Β.Σ. Η στατιστική ανάλυσις εμφαίνεται εις τόν Πίνακα 4
                                                                                                                                                                                                                                                                              ΟΜΑΔΕΣ   Α : Β
        ___________________________________________________________________________
            ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ              t - V a l u e                         Ρ                              Βαθμοί Ελευθερίας

            Β.Σ.                                   5,37                         < 0,001                                     18              

            ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ                   1,07                          > 0,1                                         18              
                         
            ΘΥΜΟΣ                             2,01                         < 0,1                                         18              

            ΣΠΛΗΝ                             0,28                         > 0,1                                       18              

            ΟΡΧΕΙΣ                            3,95                         < 0,001                                      18              
        _____________________________________________________________________________
<0 p=""><0 p=""><0 p="">Πίναξ 4: Πίναξ έμφαίνων τήν άξιολόγησιν του βάρους σώματος και οργάνων (Πίναξ 3) μεταξύ των ομάδων Control και Stress.
Η στατιστική άξιολόγησις παρουσιάζει ενα σημαντικόν διά το πείραμα εύρημα: Τά πειραματόζωα της ομάδος stress είχον βάρος σώματος μικρότερον της ομάδος Control, ή δέ διαφορά μεταξύ των ήτο στατιστικώς λίαν σημαντική. Η διαφορά αυτή βάρους, μας καθιστά διστακτικούς εις τήν άξιολόγησιν τών στατιστικών ευρημάτων του Πινακος 4. Τούτο διότι δέν αναμένεται μέν ή ύπαρξις στατιστικώς σημαντικής διαφοράς του βάρους τών οργάνων μεταξύ τών δυο ομάδων, ή όποία θά υπεδήλωνε τήν εντός 24ωρου έπίδρασιν του stress έπί τών ιστών τών οργάνων αυτών, όμως πρέπει νά λάβωμεν υπ όψιν μας, μίαν έλαχίστην έστω πιθανότητα ακόμη και εις εν 24ωρον, νά έχη υπερκαλυφθή ή διαφορά τών βαρών τών οργάνων μεταξύ τών δύο ομάδων, ή αναμενόμενη έκ της ευρεθείσης διαφοράς βάρους τών σωμάτων.
Η ασαφής στατιστική διαφορά τοϋ βάρους του θύμου,οπωσδήποτε δέν πρέπει νά άξιολογηθή.
Όθεν, ό όξύς χαρακτήρ του stress δέν μας επιτρέπει νά άνεύρωμεν διαφοράς εις τους ιστούς και ιδίως τοιαύτην αύξησιν του βάρους των επινεφριδίων εις τά πειραματόζωα της ομάδος stress, ή όποία νά είναι " αποδεικτική " των συλλογισμών διά των οποίων έρμηνεύσαμεν τά αποτελέσματα έκ της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής.
Δέν πρέπει όμως νά άμφισβητηθή, ανεξαρτήτως της υπάρξεως ή μή, έπινεφριδιακής υπερτροφίας και της ατροφίας του θύμου & του σπληνός, ή υπερλειτουργία των επινεφριδίων ήτις συνοδεύει τό stress.
Τήν στατιστικώς λίαν σημαντικήν διαφοράν του βάρους τών όρχεων μεταξύ τών δυο ομάδων, εις βάρος της ομάδος Control, δέν δυνάμεθα νά έρμηνεύσωμεν.
Νά υποδηλοί ηύξημένην ευαισθησίαν τών όρχεων; Μάλλον άπίθανον.


<0 p=""><0 p=""><0 p="">ΠΕΙΡΑΜΑ 2ον : Επειδή άνεύρομεν έκ της βιβλιογραφίας ότι κατά τήν διάρκειαν stress, τήν αύξησιν της ACTH συνοδεύει καί αύξησις ενδογενών όπιοειδών (Guillemin R και συν,1977), ήθελήσαμεν νά διερευνήσωμεν κατά πόσον, ή μειωμένη έπίδοσις τών πειραματόζώων μας της ομάδος stress εις τήν δοκιμασίαν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, ωφείλετο εις τήν αύξησιν τών ενδογενών
<0 p=""><0 p=""><0 p=""> όπιοειδών. Τά ενδογενή όπιοειδή, πιθανώς νά ένοχοποιούντο, είτε διά τών κεντρικών αυτών δράσεων αμέσως είτε εμμέσως διά της αναλγητικής των δράσεως, ότε τό ήλεκτρικόν ερέθισμα τής δοκιμασίας
μαθήσεως, δέν θά ήτο πλέον ίσχυρόν ερέθισμα προς μάθησιν αποφυγής τούτου.
Επειδή ή μέτρησις ενδογενών όπιοειδών μας ήτο αδύνατος, λόγω ελλείψεως καταλλήλου τεχνικής υποδομής, έπροσπαθήσαμεν νά διερευνήσωμεν τήν πιθανότητα ταύτην εμμέσως, χορηγοϋντες Να-
λοξόνην, ή όποια είναι αμιγής άναστολεύς των ενδογενών όπιοειδών, εις τήν διεθνώς καθωρισμένην δοσολογίαν (Akil,H και συν 1972, Jacob, J J και συν 1974, Levine, J D και συν 1978)


<0 p=""><0 p=""><0 p="">Προς τον σκοπόν τούτον, 10 πειραματόζωα (ομάς Γ) έλαβον Ναλοξόνην ένώ έτερα 10 (ομάς Δ) έλαβον Ναλοξόνην εις τήν ιδίαν δόσιν, αμέσως πρό της υποβολής τών πειραματοζώων εις
stress. Aι επιδόσεις της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, εμφαίνονται εις τόν Πίνακα 5, ή δέ στατιστική άξιολόγησις τών ευρημάτων τούτων (μεταξύ τών ομάδων Ναλοξόνης και
Ναλοξόνης + stress), παρατίθεται εις τόν Πίνακα 6.
 _________________________________________________________________________________
  ΟΜΑΔΕΣ                             RP.                      ES                     CSL                     USL                   Ν

  Γ = Ναλοξόνη               7,39+/-0,95          54,5+/-3,1          1,03+/-0,37         2,81+/-0,84            10

  Δ = Ναλοξόνη+stress    8,95+/-0,91          55,5+/-2,1          1,17+/-0,41          4,35+/-0,79           10
 _________________________________________________________________________________
Πίναξ 5: Πίναξ έμφαίνων τάς επιδόσεις εις τήν δοκιμασίαν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής   (x+/-S Ε ), τών ομάδων Γ καί Δ (Πίναξ 1).
                                                                                                                                                                                                                                                                               ΟΜΑΔΕΣ   Γ : Δ
             ___________________________________________________________________________
                  ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ           t - V a l u e                    Ρ                    Βαθμοί Ελευθερίας

                             RP                         1,18                    > 0,1                               18         

                             ES                          0,26                   > 0,1                               18         
                         
                            CSL                        0,25                   > 0,1                                18         

                            USL                        1,33                   > 0,1                                18         
             ___________________________________________________________________________
<0 p=""><0 p=""><0 p="">Πίναξ 6: Πίναξ έμφαίνων τήν στατιστικήν άνάλυσιν τών παραμέτρων μαθήσεως (Πίναξ 5) μεταξύ των ομάδων Ναλοξόνη (Γ) και Ναλοξόνη +stress (Δ).
Εκ της ανωτέρω στατιστικής αναλύσεως, ουδεμία παράμετρος της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής ένεφάνισε στατιστικώς σημαντικήν διαφοράν μεταξύ τών ομάδων Ναλοξόνη καί Ναλοξόνη +stress
Τούτο αποτελεί "εκπληκτικών εύρημα", τό πρώτον, έξ όσων γνωρίζομεν, άναφερόμενον εις τήν διεθνή βιβλιογραφίαν. Η "προστατευτική" της Ναλοξόνης έπίδρασις έπί της επιδεινώσεως τών επιδόσεων μαθήσεως διά του stress, δέν δύναται νά έρμηνευθή δι άλλης δράσεως της Ναλοξόνης, πλην εκείνης τήν όποίαν υποθέτομεν εις τό άκόλουθον σχήμα:
Τά ενδογενή όπιοειδή, δρώντα έπί οπιοειδών υποδοχέων τοϋ Κ.Ν.Σ., διαφοροποιούν (εύοδώνουν ή αναστέλλουν) τήν δραστηριότητα κεντρικών νευρομεταβιβαστών, οί όποίοι εμπλέκονται είς τάς διεργασίας μαθήσεως, κατά τό όξυ stress.
Άρσις τής διαφοροποιήσεως της νευρομεταβιβαστικής ταύτης δραστηριότητος τών ενδογενών όπιοειδών διά τής Ναλοξόνης, μιειώνει τήν προς τήν κατεύθυνσιν ταύτην, δυσμενή έπίδρασιν τοΰ stress.
Ποίαν δμως βιολογικήν σκοπιμότητα νά έξυπηρετή, μηχανισμός κατά τόν όποίον, κατά τήν διάρκειαν φλοιικής εγκεφαλικής υπερδραστηριότητος (ή όποια συνοδεύει τό stress), ό εγκέφαλος νά μήν άναπτύσση παράλληλον έκμαθηντικήν ικανότητα; Νά υπόθεση τις, ότι αποτελεί μέρος τής βιοπνευματικής ομοιοστασίας του οργανισμού καί έκδήλωσιν κάποιας "αμύνης", έναντι υπερβολών;
Αν καί "φιλοσοφικόν", δέν αποκλείεται ό οργανισμός κατά τήν διάρκειαν stress, εις την προσπάθειαν του νά αντιμετωπίση και νά επιβιώση της εμπειρίας stress, νά υποβάλλεται εις "οίκονομίαν δυνάμεων" αι όποϊαι του είναι δι άλλους στόχους απαραίτητοι.
Διά τήν περαιτέρω διερευνησιν του όλου θέματος, άξιολογήσαμεν στατιστικώς τάς επιδόσεις της δοκιμασίας μαθήσεως, μεταξύ των ομάδων Control και Ναλοξόνης και Stress και Ναλοξόνης + stress, εις τήν προσπάθειαν, νά άποσαφηνίσωμεν κατά πόσον, ή μείωσις του ούδού άλγους διά της Ναλοξόνης (Ζερβέας Ε Ο,1931), επηρέασε τάς επιδόσεις της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής (Πίνακες 7 και 8 αντιστοίχως), ή ή έπίδρασις της Ναλοξόνης δύναται νά αποδοθή εις τήν προαναφερθείσαν υπόθεσιν.
<0 p=""><0 p=""><0 p="">
                                                                ΟΜΑΔΕΣ   Α : Γ
             ____________________________________________________________ ______
                  ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ           t - V a l u e                    Ρ                    Βαθμοί Ελευθερίας

                             RP                         2,32                    < 0,05                               18         

                             ES                         3,84                    < 0,01                               18         
                       
                            CSL                        2,66                     < 0,05                               18         

                            USL                        1,07                     > 0,1                                 18         
             __________________________________________________________________
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">Πίναξ 7: Πιναξ έμφαίνων τήν στατιστικήν άνάλυσιν των παραμέτρων μαθήσεως (Πίνακες 1 και 5) μεταξύ των ομάδων Control (Α) και Ναλοξόνης (Γ)
 
                                                                 ΟΜΑΔΕΣ   Β : Δ
             ____________________________________________________________ ______
                  ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ           t - V a l u e                    Ρ                    Βαθμοί Ελευθερίας

                             RP                         1,18                    > 0,1                                18         

                             ES                         1,70                    > 0,1                                18         
                     
                            CSL                        1,02                    > 0,1                                18         

                            USL                        0,98                    > 0,1                                18         
             __________________________________________________________________
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">Πίναξ 8: Πίναξ έμφαίνων τήν στατιστικήν άνάλυσιν των παραμέτρων μαθήσεως (Πίνακες 1 και 5), μεταξύ των ομάδων stress (Β) και Ναλοξόνη +stress (Δ).
Εκ της ανωτέρω στατιστικής αξιολογήσεως ή όποία εμφαίνεται εις τους πίνακας 7 και 8, συνάγονται τά ακόλουθα:
1 . Eις κατάστασιν ηρεμίας, ή Ναλοξόνη ανταγωνιζόμενη τά ενδογενή όπιοειδή, επιδεινώνει τάς επιδόσεις της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, στατιστικώς λίαν σημαντικώς.
Η έπιδείνωσις αύτη δέν πρέπει νά οφείλεται παρά μόνον εις κεντρικήν δράσιν τής Ναλοξόνης εις διεργασίας ανωτέρας άπαρτιώσεως, ως ή Μάθησις.
Και τούτο διότι, έάν ωφείλετο εις τήν μείωσιν του ουδού άλγους,τότε τό άμεσον ερέθισμα (ήλεκτρικόν ρεύμα), θά ήτο έντονώτερον και συνεπώς θά ήτο εις τά πλαίσια του αναμενομένου
νά βελτιωθούν αϊ επιδόσεις μαθήσεως τής ομάδος Ναλοξόνης.
Πώς όμως δρουν τά ενδογενή όπιοειδή, έν ηρεμία ευρισκομένου του οργανισμού, έπί των διεργασιών μαθήσεως;
Υπάρχουν δυο πιθανότητες, είτε δρουν εύοδωτικώς, είτε δέν παρεμβαίνουν εις τήν "όμοιοστασίαν", τής δραστηριότητος τών νευρομεταβιβαστών, οί όποιοι εμπλέκονται εις τάς διεργασίας μαθήσεως.
Εκ των ημετέρων αποτελεσμάτων, τό πρώτον φαίνεται και το πλέον πιθανόν
2 . Τά γεγονότα "αναστρέφονται συγκρίνοντες τάς ομάδας αι οποίαι υπεβλήθησαν εις όξύ stress άναφορικώς μέ την χορήνησιν ή μή Ναλοξόνης. Εις τάς ομάδας ταύτας, αι επιδόσεις της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, ουδεμίαν στατιστικώς σημαντικήν διαφοράν ένεφάνισαν.


<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">Συνεπώς, δυνάμεθα νά είπωμεν ότι, ό ρόλος τών ενδογενών όπιοειδών εις τάς διεργασίας μαθήσεως, κατά τήν διάρκειαν stress, είναι πλέον πολύπλοκος της προαναφερθείσης υποθέσεως.
Συμφωνως προς ταύτην, τά ζώα τά οποία ελαβον Ναλοξόνην, έπρεπε νά έχουν καλυτέραν έπίδοσιν εις τήν δοκιμασίαν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής. Και ναι μέν έχουν, ομως ή διαφορά
δέν ευρέθη στατιστικώς σημαντική. Τό όλον θέμα χρήζει περαιτέρω διερευνήσεως είς βάθος.
Εφ οσον άνεύρομεν ότι αί επιδόσεις μαθήσεως τής ομάδος stress, είχον έπιδεινωθή είς βαθμόν στατιστικώς σημαντικόν,έναντι τής ομάδος control, προς περαιτέρω διερεύνησιν του θέματος, ήθελήσαμε νά συγκρίνωμεν τάς επιδόσεις μαθήσεως μεταξύ τών ομάδων Control (Α) και Ναλοξόνη + stress (Δ). Η σύγκρισις αύτη, εμφανίζεται είς τόν Πίνακα 9 :
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">
                                                             ΟΜΑΔΕΣ   Α : Δ
             ___________________________________________________________________
                  ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ           t - V a l u e                    Ρ                    Βαθμοί Ελευθερίας

                             RP                         3,96                    < 0,001                               18         

                             ES                         3,71                    < 0,01                                 18         
                   
                            CSL                        2,14                    < 0,05                                 18         

                            USL                        5,46                    < 0,01                                 18         
             __________________________________________________________________
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">Πίναξ 9: Πίναξ έμφαίνων την στατιστικήν ανάλυσιν των παραμέτρων μαθήσεως (Πίνακες 1 και 5), μεταξύ των ομάδων Control (Α) και Ναλοξόνη + stress (Δ).
Εκ της ανωτέρω αναλύσεως, εμφαίνεται οτι ή έπιδείνωσις της επιδόσεως εις τήν δοκιμασίαν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, εις τήν ομάδα Ναλοξόνη + stress συγκριτικώς προς τήν
ομάδα Control παρέμεινεν είς τόν αυτόν βαθμόν στατιστικής σημαντικότητος, ό οποίος άνευρέθη μεταξύ των ομάδων Control και stress. Συνεπώς, τοιαύτη συγκρισις δέν έβοήθησεν εις τήν έπίλυσιν του προβλήματος. Eni πλέον δέ, δέν είναι δόκιμος, καθ οτι ή απλώς Control ομάς, δέν δύναται "legae arti s" νά θεωρηθή ως τοιαύτη διά τήν ομάδα Ναλοξόνη + stress.
Εν συνεχεία, έσκέφθημεν νά συγκρίνωμεν τάς επιδόσεις εις τήν δοκιμασίαν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, μεταξύ των ομάδων stress και Ναλοξόνης, διά νά άνεύρωμεν ίσως, κατά
πόσον ή έπιδείνωσις των επιδόσεων κατά τό stress ήτο ισοδύναμος προς τήν έπιδείνωσιν διά Ναλοξόνης, ή τοιαύτη δέ ισοδυναμία θά ερμήνευε τήν σχετικήν (στατιστικώς μή σημαντικήν)
βελτίωσιν τών επιδόσεων της ομάδος stress, διά Ναλοξόνης.
Η συγκρισις εμφαίνεται εις τόν Πίνακα 10 :
                                                                                                                                                                                                                                                         ΟΜΑΔΕΣ   Β : Γ
             __________________________________________________________________
                  ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ           t - V a l u e                    Ρ                    Βαθμοί Ελευθερίας

                             RP                        2,49                    < 0,05                                18         

                             ES                         1,49                    > 0,1                                 18         
                   
                            CSL                        0,81                    < 0,1                                 18         

                            USL                        2,40                    < 0,5                                 18         
             __________________________________________________________________
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">Πίναξ 10: Πίναξ έμφαίνων τήν στατιστικήν άνάλυσιν τών παραμέτρων μαθήσεως (Πίνακες 1 και 5) μεταξύ τών ομάδων stress (Β) και Ναλοξόνη (Γ).
Διά της ανωτέρω συγκρίσεως, άνεύρομεν ότι, εάν ήδυνάμεθα νά άξιολογήσωμεν τήν στατιστικήν διαφοράν μεταξύ των γενικών επιδόσεων των δυο ομάδων, ή βελτιωμένη είκών της ομάδος Ναλο-
ξόνη, οφείλεται εις τήν ταχυτέραν άνάπτυξιν συμπεριφοράς διασώσεως, παρά εις την σχετικήν βελτίωσιν της αναπτύξεως συμπεριφοράς αποφυγής.
Τελικώς, έάν ήδυνάμεθα νά "βαθμολονήσωμεν" τήν γενικήν έπίδοσιν (RP) των πειραματοζώων τών 4 ομάδων μας, εις τήν δοκιμασίαν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής, μή λαμβάνοντες υπ' όψιν στατιστικήν άνάλυσιν, τότε ή σειρά επιδόσεως θά ειχεν ως ακολούθως :
  1 . Control (RP 4,98± 0,42sec)
  2 . Ναλοξόνη (RP 7,39+ 0,95 sec)
  3 . Ναλοξόνη + stress (RP 8,95±0,91 sec)   ( Όρα σχήμα 1 )   
  4 . Stress (RP 10,28±0,66 sec)
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p=""> Εκ τών όσων άνεφέρομεν, πέραν τών ημετέρων προσπαθειών καί υποθέσεων συνάγεται επιτακτική ή ανάγκη περαιτέρω διερευνήσεως του ρόλου τών ενδογενών όπιοειδών, εις τάς διεργασίας μαθήσεως κατά τήν διάρκειαν οξέος stress.
Τοιαύτη έρευνα θά πρέπει πλέον νά στοχεύη εις την διερεύνησιν, της επιδράσεως τών ενδογενών όπιοειδών, τόσον εις τήν άνάπτυξιν συμπεριφοράς αποφυγής όσον & εις τήν άνάπτυξιν συμπεριφοράς διασώσεως καί δή εις πειραματόζωα τά όποία θά μελετηθούν τά ίδια πλέον και εις κατάστασιν ηρεμίας και εις κατάστασιν stress, μετά πάροδον του απαιτουμένου χρόνου, προς άπόσβεσιν της μαθήσεως τήν οποίαν θά έπετύγχανον κατά τήν διάρκειαν ηρεμίας, του χρόνου τούτου βεβαίως εξαρτωμένου καί έκ του παράγοντος: Επίδρασις τών ενδογενών όπιοειδών έπί της μνήμης.                                                                                                                                                                                                                                                                    24 ώρας μετά τό 2ον πείραμα, τά ζώα έθυσιάσθησαν καί έλήφθησαν προς ζύγισιν τά όργανα των.                                      Τά ευρήματα παρατίθενται εις τόν Πίνακα 11, εις δέ τόν Πίνακα 12 εκτίθεται ή στατιστική άνάλυσις των.                                                  _________________________________________________________________________________
    ΟΜΑΔΕΣ                             Β.Σ.        ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ     ΘΥΜΟΣ           ΣΠΛΗΝ                    ΟΡΧΕΙΣ

Γ = Ναλοξόνη                 341,2+/-5,85      4,68+/-0,63     29,4±3,36     170,56+/-18,66       967,45+/-30,83

Δ = Ναλοξόνη+stress    369,1+/-5,29     13,25+/-0,71    35,7+/-5,61   154,55+/-15,07        895,01+/-30,4
 _________________________________________________________________________________                                   Πίναξ 11: Πίναξ έμφαίνων τά βάρη σώματος (gr) και οργάνων των πειραματοζώων των ομάδων Γ και Δ (x+/-S Ε). Τά βάρη των οργάνων εκφράζονται εις mg/100 gr Β.Σ.                                                                                                                                                                                           ΟΜΑΔΕΣ   Γ : Δ
        ___________________________________________________________________________
            ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ              t - V a l u e                         Ρ                              Βαθμοί Ελευθερίας

            Β.Σ.                                   3,53                           < 0,01                                     18              

            ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ                   1,50                            > 0,1                                       18              
                       
            ΘΥΜΟΣ                             0,96                            > 0,1                                      18              

            ΣΠΛΗΝ                              0,66                            > 0,1                                      18              

            ΟΡΧΕΙΣ                             1,67                           > 0,1                                       18              
        ____________________________________________________________________________                                     Πίναξ 12: Πίναξ έμφαίνων τπν στατιστικήν ανάλυσιν του Β.Σ. και του βάρους οργάνων (Πίναξ 11), μεταξύ των ομάδων Ναλοξόνη (Γ) και Ναλοξόνη + stress (Δ).                                                                                                                   Τά πειραματόζωα της ομάδος Ναλοξόνη είχον μεγαλύτερον σωματικόν βάρος, συγκριτικώς προς την ομάδα Ναλοξόνη + stress, ή δέ διαφορά των ήτο στατιστικώς, λίαν σημαντική.Τά βάρη των οργάνων δέν ένεφάνισαν στατιστικώς σημαντικήν διαφοράν. Αλλωστε, δέν άνεμένετο.

<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">                                                                                                                                                                      4 .  ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">                                                                                                                                                                     -- Έκ της μελέτης της επιδράσεως του δι'έμβαπτίσεως εις ψυχρόν ύδωρ οξέος stress, έπί των επιδόσεων της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής έπιμύων, συμπεραίνομεν ότι :
Τό όξύ stress επιδεινώνει την άνάπτυξιν έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής καί την άνάπτυξιν της συμπεριφοράς διασώσεως.
-- Έκ της μελέτης τοΰ πιθανού ρόλου των ενδογενών όπιοειδών, εις τάς διεργασίας μαθήσεως, κατά τό όξύ stress, συμπεραίνομεν ότι :
1. Κατά μέν την ήρεμίαν, τά ενδογενή όπιοειδή, εξασκούν θετικήν τίνα έπίδρασιν, ένώ
2. Κατά τό οξύ stress,τά ενδογενή όπιοειδή εξασκούν άντίθετον δράσιν.
Τά άνευρεθέντα_αποτελέσματα, δέν συσχετίζονται προς τά βάρη τών επινεφριδίων, θύμου, σπληνός καί όρχεων.
Κατά την συζήτησιν τών αποτελεσμάτων, συζητείται ή ύπαρξις πιθανού ιδιαιτέρου μηχανισμού δράσεως τών ενδογενών όπιοειδών έπί τών διεργασιών μαθήσεως καί τίθενται τά ερωτήματα έπί
τής βιολογικής σκοπιμότητος τής υπάρξεως τούτου.

5 .  ΠΕΡΙΛΗΨΙΣ
<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">
Εις ένήβους άρρενας έπίμυς φυλής Wistar, έμελετήθη ή έπίδρασις του δι έμβαπτίσεως εις ψυχρόν ϋδωρ, οξέος stress, έπί της δοκιμασίας έξηρτημένης συμπεριφοράς αποφυγής.
Ανεύρομεν ότι, τά πειραματόζωα τής ομάδος stress , ένεφάνισαν επιδόσεις εις τιην δοκιμασίαν ταυτην, μειωμένας συγκριτικώς προς τά πειραματόζωα της ομάδος Control.
Προς διερευνησιν τοϋ πιθανού ρόλου των ένδονενών όπιοειδών έπί των διεργασιών μαθήσεως, εις κατάστασιν οξέος stress, έπανελήφθη τό όλον πείραμα εις πειραματόζωα λαβόντα Ναλοξόνην.
Διά τοϋ ανωτέρω πειράματος συμπεραίνομεν εμμέσως, ότι τά ενδογενή όπιοειδή διαδραματίζουν σημαντικόν ρόλον εις τάς διεργασίας μαθήσεως, διάφορον εις κατάστασιν ηρεμίας και είς
κατάστασιν οξέος stress.
Τά βάρη τών επινεφριδίων, θυμού, σπληνός και όρχεων, δέν ένεφάνισαν ούσιαστικήν διαφοράν μεταξύ τών διαφόρων ομάδων.
Συζητούνται προτεινόμενοι πιθανοί μηχανισμοί ερμηνείας τών ημετέρων αποτελεσμάτων.

                EFFECT OF NALOXONE ON ACUTE STRESS AND LEARNING PROGRESS               IN MALE ADULT RATS. 

POSSIBLE INVOLVEMENT OF ENDOGENOUS OPIOIDS.

<0 p=""><0 p=""><0 p=""><0 p="">

IEROTHEOS C. SPANOS, M.D

FROM THE DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL PHARMACOLOGY

OF ATHENS UNIVERSITY

6 .  S U M M A RY

We have studied the influence of acute stress on the twoway conditioned avoidance response, in 40 Wistar adult male rats. In our experiment, acute stress (produced by cool water bath) resulted in an impairment of the two-way conditioned avoidance response, which was statistically signigicant.
Tp investigate the possible role of endogenous opioids, we repeated the same experiment, with animals which had previously received Naloxone.
From the analysis of our data, is concluded that, endogenous opioids, play an important role in learning processes in stress situation.
While, the exact mechanism is still unknown, we suggest a possible explanation of our results, concerning the cenntral actions of endogenous opioids.
Adrenal, Thymus, Spleen and Testes weights, did not differ significantly , between experimental groups, after statistical analysis.
We discussed our results, on pharmacological basis.


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1  ADEY R W (1970): Intrinsic organization of cerebral tissue in altering, orienting and discriminative responses. The Neuorosciences. Edited by Quarton- Melnechuk Schmitt The Rockfeller University Press 1970,ρ 615
2  AGRANOFF Β W and KLINGER Ρ D (1964): Puromycin effect on memory fixation in the goldfish Science V 146, ρ 952, 1964
3  AKIL Η , D C MAYER and J C LIEBESKIND (1976): Antagonism of stimulation produced analgesia by Naloxone, a narcotic antagonist Science 191, 961
4  ΑΝΑΓΝΩΣΤΟΥ E (1981): Ανοσμία και μάθησις Διατριβή έπί διδακτορία Αθήναι, 1981
5 ANDERSON Κ W AND D Ε ΜΑΗΑΝ (1971) Increased pain thresholds following combined lesions of thalamic nuclei centrum medianum centralis lateralis - Psychol Sci 23, 113
6  ATWEH S F and M J KUHAR (1977) Autoradiografhie localization of opiate receptors in rat brain Τ spinal cord and lower medulla Brain Res 124, 53
7  BÄRSKY A I (1979)·· III Patients who amplify bodily sensations Ann Int Med 91, 63
8  BEECHER Η Κ (1966) Relationship of significance of wound to pain experience J Am Med Ass161, 1609
9  BERGLAND R M & R Β PAGE (1979) Pituitary-brain vascular relations: A new paradigm,Science 204,18
10  BERGLAND R M and R Β PAGE (1978) Can the pituitary secrete directly to the brain? (Affirmative anatomical evidence) Endocrinology 102, 1325
11 BHARGAVA Η Ν (1977): Opiate-!ike action of methionine-enkephaline in inhibiting morphine abstinence syndrome Eur J Pharmacol 41, 81
12  BLOOM F , E BATTERNBERG, J ROSSIER, Ν LING, J LEPPALUOTO,Τ M VARCO and R GUILLEMIN (1977)endorphins are located in the intermediate and anterior lobes of the pituity gland, not in the neurohypophysis Life Sci 20,43
13  BLOOM F E , D SEGAL, Ν LING and R GUILLEMIN (1976): Endorphins Profound behavioral effects in rats suggest new etiological factors in mental illness Science 194, 630
14  BODNAR R J , D D KELLY, M BRUTUS and M GLUSMAN (1980) Stress- induced analgesia A review of neural and hormonal mechanisms Neurosci Biobehav Rev , 4, 87
15  BODNAR R J , D DENNIS, M BRUTUS and M GLUSMAN (1979) Stress - induced analgesia Neural and hormonal determinants Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 4,87
16  BOGOCH S (1973):"Current Biochemical Approaches to Learning and Memory" Chapter 8 pp 147-157 Ed Halter Essmah and Shinshu Nakajima
17  BOGOCH S (1968):"The biochemistry of Memory"ΝY Oxford University Press,London,Toronto,1968
18  BONUS Β (1979):Effects of ACTH-like neuropeptides on animal behavior & man Pharmacology,18, 113
19  BOHUS Β and DE WIED D (1966) Inhibitory and facilitatory effect of two related peptides on extinction and avoidance behavior Science V 153, ρ 318, 1966
20  BOWMAN W C and M J RAND (1980):The special chemical senses In:Textbook of Pharmacology, Blackwell Sc Pubi Oxford, 2nd Edition, 30 1-30 10 and 6 11, 14 10
21  BRADBURY A F , D G SMYTH, and C R SMELL (1976) Biosynthetic origin and receptor conformation of methionine-enkephaline - Nature 260, 165
22  BROWN-GRANT Κ , D J EL KABIR and G FINK.(1968): The effects of mating on pituitary luteinizing hormone and thyrotropic hormone content in the female rabit  J Endocrinol 41, 91
23  BRUNI, J F , D VAN VUGT, S MARSHALL and J MEITES (1979) Effects of Naloxone, morphine and methionine-enkephaline on serum prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone, and growth hormone Life Sci 21, 461
24  BUCHSBAUM M S , G 6 DAVIS and W E BUNNEY(1979) Naloxone alters pain perception and somatosensory evoked potentials in normal subjects Nature 270,620
25  BURKE A W , BROADHURST Ρ L (1966) Nature (Lond ) 209,223
26  BYCKE R (1976) Peptide transmitters: A unifying hypothesis for euphoria, respiration, sleep and the action of lithiun - Lancet 2, 72
27  CARRUTHERS M (1975):Biochemical responses to stress in the environment Proc-roy Med 68, 429
28  CHANG J Κ , Τ II Β FUNG, A PERT and C Β PERT (1976): Opiate receptor affinities and behavioral effects of enkephalin: Structure-activity relationship of ten synthetic peptide analogues Life Sc 18. 1473
29  CHEUNG A L , W Β STAVINOHA and A GOLDSTEIN (1977): Endorphins in brains of decapitated and micro wave killed mice Life Sci 20, 1285
30  CHEUNG A L and A GOLDSTEIN (1976):Fai lure of hypophysectomy to alter brain content of opioid peptides (endorphines) Life Sci 19, 1005
31  CICERO Τ J , C E WILCOX, R D BELI and E R MEYER (1976): Acute reductions of serum testosterone levels by narcotics in the male rat Stereospecificity,blockade by Naloxone and tolerance             J Pharmac Exp Ther 198, 340
32  CLEMENT -JONES V , Ρ J LUWRY, L Η REES and C MJ BESSER (1980) Met - enkephalin circulates in human plasma Nature 283, 295
33  COX Β M , A GOLDSTEIN and C Η LI (1976): 0piate activity of a peptide, β - lipotropin - (61 - 91), derived from ß-lipotropin Proc Nat Acad Sci 73, 1821
34  COX Β Μ , Κ Ε ΟΡΗΕΙΜ, Η TESCHEMAHER and A GOLDSTEIN (1975): A peptide like substance from pituitary that acts like morphine. Purification and properties Life Sci 16, 1777
35  CROW Τ J and S WENDLANDT (1976): Impaired acquisition of a passive avoidance responce after lesions induced in the locus coeruleus by 6 - OH - dopamine Nature 259, 42-44
36  DALLMAN M F , M Τ JONES (1973) Endocrinology 92:1367
37  DAVIS G C , W E BUNNEY, E G DE FRAITES, J E KLEINMAN D, VAN KÄMMEN, R M POST and R J WYATT (1977): Intravenous naloxone administration in schizophrenic and affective illness Science 197, 74
38  DE WIED D (1964): Influence of anterior pituitary on avoidance learning and escape behavior               Am J Physiol 207, 255-259
39  DE WIED D (1974): Pituitary - adrenal system hormones and behavior In: The neurosciences, Third Study Program, edited by F 0 Smitt and F G Warden, New York : Rockfeller Univ Press Ν Υ , 653-666
40  DE WIED D , J M VAN REE and W DE LONG (1974): Narcotic analgesia and the neuroedocrine control of anterior pituitary function In: Narcotics and the Hypothalamus, edited by E Zimmerman and R George Raven Press New York
41  DE WIED D , A WITTER and H M CREVEN (1975) Behaviorally active ACTH analogues - Biochem Pharmac 24, 1463
42  DE WIED D (1976): Pituitary - adrenal system hormones and behavior In: Symposium of developments in Endocrinology The Netherlands, 9-17
43  DOGTEROM J , PHEENEN - VERBERG C M F , VAN WIMERSMA CREIDANUS Τ J Β , SWAAB D F (1977): J Endocrinol 72, 74
44  DOGTEROM J , F G M SNIJDEWINT and R M BUIJS (1978): The distribution of Vasopressin and oxytocin in the rat brain Neurosci Left 9, 341
45 ENGEL FL and H E LIEBOVITZ (1966) Extra target organ actions of anterior pituitary hormones In: The pituitary gland, Vol 2, edited by G W Harris and D Τ Donovan, London Butterworths, ρ 563
46  EULER U S (1958) Some aspects of the role of noradrenaline and adrenaline in the circulation Am
Heart J 56 469
47  EULER U S (1966): Twenty years of nor- adrenaline-Pharmacol Rev 18:29
48  FELDBERG W J and D G SMYTH (1976): The c- fragment of lipotropic A potent analgesic in cat J Physiol (Lond ):260, 30
49  FREDERIKSON R C A (1977): Enkephalin pentapeptides - a review of current evidence for a physiological role in vertebrate neurotransmission Life Sci 21, 23
50  FREEMAN Β M (1975) Physiological basis of stress Procroy Soc Med 68, 427
51  FUXE Κ , Κ ANDERSON, Τ HOKFELT, V MUTT, L FERLAND, L F AGNATI, D GANTEN, S SAID, Ρ EMEROTH and J A GUSTAFSSON (1979): Localization and possible function of peptidergic neurons and their interactions with central catecholamine neurons and the central action of gut hormones Fedn Proc 38, 2333
52  GAINER Η , Y RENGLOH and Y SARNE (1977) Biosynthesis of neuronal peptides In Peptides in Neurobiology, edited by H Gainer pp 184-219 Plenon Press, Ν Y
53 ΖΕΡΒΕΑΣ E O Οξυ-χρόνιον stress και άλγος Ρόλος των ενδογενών οπιοειδών. Διατριβή επί διδακτορία Αθήναι 1981
54 GOLDSTEIN A , G Τ PRYOR, C S OTIS and F LARSEN (1976): On the role of endogenous opioids peptides: Failure of Naloxone to influence shock escape threshold in the rat Life Sci 18,599
55  GOLDSTEIN A (1974) Opiate receptors Life Sci 14,615 56 GRANDISON L and A GUIDOTTI (1977): Stimulation of food intake by muscimol and β-endorphin Neuropharmacology 16, 533
56 GRANDISON L and A GUIDOTTI (1977): Stimulation of food intake by muscimol and β-endorphin Neuropharmacology 16, 533
57  GRAY Ρ (1977) Horm - Behav 8, 235
58  GREENWOOD F C and J LANDON (1966): Growth hormone secretion in response to stress in man Nature, 210,540
59  GREVERT Ρ and A GOLDSTEIN (1977) Some effects of Naloxone on behavior in the mouse Physchopharm 53,111
60  GUILLEMIN R , Ν LING and Τ M VARGO (1977): Radioimmunoassays for a-and 3-endorphin Biochem Biophys Res Commun 77, 361
61  GUILLEMIN R (1977): Endorphins, brain peptides that act like opiates Ν Engl J Med 296 226
62  GUILLEMIN R , Τ VARGO, J ROSSIER, S MINICK, Ν LING, C RIVER, W VALE and F BLOOM (1977): B- endorphin and adrenocorticotropin, are secreted concomitantly by the pituitary gland Science 197, 1367
63  GUILLEMIN R (1976) Physiological and clinical significance of hypothalamic and extrahypothalamic brain peptides Triangle 15, 1
64  GUNNE L M , L LINDSTROM and L TERENIUS (1977): Naloxone induced reversal of schizophrenic hallucinations J Neural Transm 40, 13
65  GUTHRIE Ε , (1952): The Psychology of Learning Reviewed New York: Harper
66  HAMBOOK J M , Β A MORGAN, M J RANCE and C F SMITH (1976): Mode of deactivation of the enkephalins by rat at human plasma and rat brain homogenates Nature 262, 782
67  HARKNES R D (1962): The provision of special chemical stimulants and of measures for continuance of the species The Endocrine Organs 1390-1397, in: Principles of human Physiology, S and L Evans, ed:M G Eggleton, I and A Churchill Ltd , London, 1962
68  HEDQVIST Ρ and U S VON EULER (1975): Influence of substance Ρ on the response of guinea pig ileum to transmural nerve stimulation Acta Physiol Scand 95, 341
69  HERZ A and Η J TECHEMACHER (1971): Activities and sites of antinociceptive action of morphine-likë analgesics and kinetics of distribution following intracerebral and intraventricular application Adv
Drug Res 6, 79
70  HILLMAN J M , J PEARSON and E J SIMON (1973): Distribution of stereospecific binding of the potent narcoric analgesic etorphin in the human brain: predominance in the limbic system Res Commun Chem Path Pharmacol 6, 1052
71  HOLADAY J W and H L HORACE (1979): Endorphin - Opiate interactions with Neuroendocrine systems In: Neurochemical Mechanisms of Opiates and Endorphins (Adv Biochem Psycopharmacol Vol 20), edited by H L Loh and D H Ross, Raven Press, New York
72  HOLADAY J W , Ρ Y LAW, L F TSENG, C H LI and H H LOH (1977): Hypophysectomy and Adrenalectomy sensitize to opiate effects Fed Proc 36, 1Ö24
73  HOLADAY J W , H H LOH and C H LI (1978):Unique behavioral effects of β-endorphin and their relationship to thermoregulation and hypothalamic function Life Sci 22, 1522 5
74  HOLADAY J W , E WEI, Η Η LOH and C H LI (1978) : Endorphins may function in heat adaptation Proc Nat Acad Sci USA 75, 2923
75  HALTZMAN S G (1975): Life Sci 16, 1465 In: On the role of endogenous opioid peptides
76 HUGHES J , Τ W SMITH, Η W KOSTERLITZ, L Η FOTHERGILL, Β A MORGAN and Η MORRIS (1975): Identification of two-related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity Nature,255,577
77  HUGHES J (1975): Isolation of an endogenous compound from the brain with pharmacological properties similar to morphine Brain Res 88, 295
78  HUNTER W M , C G FONSEKA and R PASSMORE I (1965) : Crowth hormone: important role in muscular exercise in adults Science 150, 1051
79  HYDEN Η and EGYHAZI E (1962): Nuclear RNA changes of nerve cells during experiment in rats Proc Nat Acad Sci V 48, pp 1366, 1962
80  HYDEN Η and EGYHAZI E (1964): Changes in RNA content & base composition in cortical neurons of rats in a learning experiment Involving transfer of handedness Proc Nat Acad Sci V 52, pp 1030, 1964
81  HYDEN Η and LANGE Ρ W (1965): A differentiation on RNA Response in neurons early and late during learning Proc Nat Acad Sci V 53, pp 946, 1965
82  HYDEN H and LANGE Ρ W (1968): Protein synthesis in the hippocampal pyramidal cells of rats during a behaviour test Science V 159, pp 1370, 1968
83 HYDEN H and LANGE Ρ W (1970): Protein synthesis in nerve cells related to learning and conditioning The neurosciences A study program Edited by Quatron Melnechuk Schmitt The Rockfeller University Press,
1970 ρ 278
84  HYDEN Η (1972): Some brain protein changes, reflecting neuronal plasticity at learning "Brain and human behaviour" Edited by A Karcrmat - J Eccles Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, Ν Υ ρ 94
85  HULL, C L (1952): A behavior system New Haven: Yale Univer Press
86  IKARD W L , BENNET W C , LUNDIN R W , TROST R C (1972): Psychol Res 22, 249
87  IZQUIERDO IVAN and R GATTONI (1974): The effect of conditioning and pseudo-conditioning on RNA metabolism of rat hippocampus and neocortex Behavioral Biology 12, 67-80, 1974
88  IZQUIERDO IVAN (1975): The Hippocampus and learning Progress in Neurobiology, 1975, V 5, part I, pp 37-75
89  IZUMI Κ , Τ M0T0NATSU, M CRETIEN, R F BUTTERWORTH, M LIS, Ν SEIDAH and A BARBEAU (1977): β-Endorphin induced akinesia in rats: Effect of apomorphine and a-methyl -p-tyrosine and related modifacations of dopamine turnover in the basal ganglia Life Sci 20,1149
90  JACOB J J , E C TREMBLAY and M C C0L0MBEL (1974): Facilitation de reactions ceptives par la Naloxone chez la souris et chez le rat Psychopharmacologia 37, 217
91  JACQUET Y F and Ν MARKS (1976): The c-fragment of β -Hipotropin: An endogenous neuroleptic orantipsychotogen? Science 194,632
92  JACOUET Y F and L LAJTHA (1973):Morphine action at central neurones system sites in rat: Analgesia or hyperalgesia depending on site and dose Science 182,490
93  JANOWSKY D S , D S SEGAL, F BLOOM, A ABRAMS and R GUILLEMIN (1977):Lack of effect of naloxone on schizophrenic symptoms Am J Psychiatry 134, 926
94 JHAMANDAS Κ , J SAWYNOK and M SUTAK (1977) Enkephaline effects on release of brain acetylocholine Nature 269, 433
95  JORE R S (1978):Conditioned avoidance response and acetylcholine and choline levels in rat brain J
Neurochem 30, 1625-26
96  ΚΑΟΥΤΖΑΝΗΣ Γ (1981): Επίδρασις οίστρογόνων έτπί γοναδεκτομηθέντων έπιμύων (Μάθησις-θύμος-Σπλήν- Επινεφρίδια ) Διατριβή έπί διδακτορία Αθήναι, 1931
97  KASTIN A J , R D ÒLSON, A V SCHALLY and D H COY (1979):C Ν S Effects of peripherally adninestered brain peptides Life Sc 25, 401
98  KASTIN A J , L E SCOLIAN, G M KING, V A SCHALLY and H D COY (1976):Enkephaline and a potent analogue facilitate more performance after intraperitoneal administration in rats Pharmacol Biochem and Behav 5, 691
99  KATZ R J and J GELBART (1978)endogenous opiates and behavioral responses to environmental novelty Behav Biol 24, 338
100  KLEE W A ,S Κ SHARMA and M NIRENBERG (1975): Opiate receptors as regulators of adenycyclase Life Sci 16, 1869
101 KLINE Ν S , C Η LI, Η E LEHMANN, A LAJTHA, E LASKI and Τ COOPER (1977): ß-endorphin-induced changes in schizophrenic and depressed patients Arch Gen Psychiatry 34, 111
102 KOBAYASCHI R Μ , M PALKOVITS, R J MILLER, Κ J CHANG and Ρ CUATRECASAS (1978):Brain enkephalin distribution is unaltered by hypophysectomy Life Sci 22,527
103  KOFFKA Κ (1935): Principles of Gestalt Psychology New York:Harcourt Brace
104  KOSTERLITZ Η W (1978):0pioid peptides and their receptors In:Endorphins, L Graf, M Palkovitz and A 7 Romai editors Excepta Medica Amsterdam ρ 205
105  KOSTERLITZ Η U and A A WATERFIELD (1977):In vitro models in the study of structure activity relationships of narcotic analgesics Annu Rev Pharmacol 15,29
106  Κ0ΥΒΕΛΑΣ Η (1973): Μνήμη: Ένα αποτέλεσμα της πλαστικότητος του Κ Ν Σ Ιατρική, Ιούνιος 1973, τόμ 23, τεϋχ 6
107  KRIEGER D Τ , A S LI0TTA, Η HAUSER and Μ J BROWNSTEIN (1979): Effect of stress, adrenocorticotropic or corticosteroid treatment, adrenalectomy or hypophysectomy on hypothalamic immunoreactive adrenocorticotropic concentrations Endocrinology 105,737
108  KRIEGER D Τ and A S LI0TTA(1979): Pituitary hormones in brain:Where, how and why Science 205, 366
109  KRIEGER D Τ , A LIOTTA and M J BROWNSTEIN (1977):Presence of corticotropin in brain of normal and hypophysectomized rats Proc Nat Acad. Sci U S A 74,648
110  KUHAR J J ,C Β PERT and S H SNYDER (1973) Regional distribution of opiate receptor binding in monkey and human brain Nature 245, 447
111  LAL Η , M HEAD, Τ SPAULDING and S FIELDING (1978): Swim-stress induced to analgesia:Study of tolerance and cross-tolerance to morphine Int Cong Pharmacol Abstr 7, 451
112  LA MOTTE C C , A SNOWMAN, C Β PERT and S H SNYDER (1978):0piate receptor binding in rhesus monkey brainrAssociation with limbic structure Brain Res 155,374
113  LEVINE J D , Ν C GORDON, R Τ JONES and H L FIELDS (1978):The narcotic antagonist naloxone enhances clinical pain Nature 272, 826
114  LEWIN Κ (1936):Princip1es of Topological Psychology Trans by E Heider and G M Heider New York: Mc Graw-Hill
115  LJUNGDAHL Α , Τ HOKFELT and G NILSON (1978): Distribution of substance P-like immuno- reactivity in the central nervous system of the rat -1- cell bodies and nerve terminals Neuroscience 3, 861
116  LOH H H , D A BRASE and S SAMPATH-KHAMNAS, J Β MAR and E L WAY (1976):ß-endorphin in vitro inhibition of striatal dopamine release Nature 264, 567
117  LORD J A H , A A WATERFIELD, J HUGHES and Η W KOSTERLITZ (1977). Endogenous opioid peptides multiple agonists and receptors Nature 267, 495
118  LUFT R , S EFENDIC and E CERASI (1970): Hormoner och stress riordisk Medicin 84 (40) 1257
119  MADDEN J ,H AKIL, R L PATRICK and J D BARCHAS(1977): Stress-induced parallel changes in central opioid levels and pain responsiveness in the rat Mature 265, 358
120  MAINS R Ε , Β A EIPPER and Ν LING(1977)structure of a common precursor to corticotropin and endorphin Proc Nat Acad Sci U S A 74, 3014
121  MATTHIES H , RAUCA C , LIEBMANN H (1974) :J Neurochem 23, 1109
122  MAYER D J , Τ L W0LFLE.H AKIL, Β CARDER and J C LIEBESKIND (1971) Analgesia from electrical stimulation in the brain stem of the rat Science 174, 1351
123  MEGLIO M , Y HOSOBUCHI, H H LOCH, J E ADAMS and C H LI (1977): ß-endorphin: Behavioral and analgesic activity in cats Proc Nat Acad Sci U S A 74,774
124  MILLER Ν Ε & DOLLARD J C (1941) Social Learning & Imitation New Haven, Yale Univers Press
125  MILLER R J and CUATRECASAS (1978) Enkephalins and endorphins Vitam-Horm 36, 297-382
126  MILLER R J and CUATRECASAS (1979)neurobiology and Neuropharmacology of the Enkephalins In Neurochemical Mechanisms of Opiates and Endorphins (Adv Biochem Psychopharmacol Vol 20), edited by R H Loch and D H Ross Raven Press, New York
127  MORONI F,, D L CHENEY and E COSTA (1977):ß-endorphin inhibits Ach turnover in nuclei of rat brain Nature 267, 267
128  NEALE J H ,J L BARKER, G R UHL and S H SNYDER(1978) Enkephalin containing neurones visualized in spinal cord cell cultures Science 201, 467
129  NEWSOME H H and J C ROSE (1971):T.he response of human adrenocorticotropicc hormone and growth hormone to surgical stress J Clin Endocr Met 33, 481
130  OHNEDA A , AQU ILAR-PARADA E (1969): Control of pancreatic glycagon secretion by glycose Diabetes 18:1-10
131  OLIVER C , R S MICHAL and J C PORTER (1977): Hypothalamic-pituitary vasculature-.Evidence for retrograde blood flow in the pituitary stalk Endokrinology 101,598
132  PAVLOV I Ρ (1927)Conditioned reflexes:An investigation of the Psychological Activity of the Cerebral Cortex London Oxford Univ Press
133  PERT A (1976) Behavioral pharmacology of D-alanine2- methionine enkephalin amide and other long lasting opiate peptides In Opiates and Endogenous Opioid peptides edited by H Kosterlitz pp 87-94 North Holland, Amsterdam
134  PERT C Β ,A PERT and J F TALLMAN (1976) Isolation of a novel endogenous opiate analgesic from human blood, Proc Nat Acad Sci U S A 73, 226
135  PERT C Β , M J KUHAR and S H SNYDER (1975): Autoradiographic localization of the opiate receptor in rat brain Life Sci 16, 1849
136  PERT C Β and S Η SNYDER (1973): Opiate receptor: demonstration in nervous tissue Science 179, 4077, 1011
137  PETOUNIS A , CH SPYRAKI, D VARONOS (1977)-.Effects of infrasounds on the conditioned avoidance response Physiol Behav 18:147-152
138  PEZALLA D D , M LIS, Ν G SEIDAH and M CHRETIEN(1978): Lipotropin, melanotropin and endorphin:In vivo catabolismi and entry into cerebrospinal fluid Can J Neurol Sci 5, 183
139  PLOTNIKOF Ρ Ν , J A KASTIN, H D COY, W C CHRISTENSEN V A SCHALLY and A M SPIRTES(1976): Neuropharmacology! actions of enkephalin after systemic administration Life Sci 19, 1283
140  POLAK J M , S Ν SULLIVAN, S R BLOOM, R FACER and A G E PEARSE (1977):Enkephalin-like immunoreactivity in the human gastrointestinal tract Lancet ρ 1972
141  QUARTERMAIN D , BOTWINICK C Y (1975):J Comp Physiol Psychol 88, 386
142  RANGEL L (1953): Psychiatric aspects of pain Psychosom Med 15, 22
143  REYNOLDS D V (1969):Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation Science 164, 444
144  RIVIER C , U VALE,Ν LINE, M BROWN and R GUILLEMIN (1977)stimulation in vivo of the secretion of prolactin and growth hormone by 3-endorphin Endocrinology 100, 238
145  RODRIGUEZ Ε M (1976) J Endocrinol 71, 407
146  ROSS M , R DINGLEDINE, Β M COX and A GOLDSTEIN(1977) Distribution of endorphins (peptides with morphinelike pharmacological activities) in pituitary Brain Res 124, 523
147  ROSSIER J and F BLOOM (1979):Central Neuropharmacology of Endorphins In:Neurochemical Mechanisms of Opiates and Endorphins (Adv Biochem Psychopharmacol Vol 20), edited by H H Loch and D H Ross, Raven Press, New York
148  ROSSIER J , R GUILLEMIN and F BL00M(1978) Foot- shock induced stress decreases Leu - enkephalin immunoreactivity in rat hypothalamus Eur J Pharmac 48,465
149  ROSSIER J , E FRENCH, C RIVIER, Ν LING, R GUILLEMIN and F BL00M(1977):Foot-shock induced stress increases ß-endorphin in rat blood but not brain Nature 270, 618
150  ROSSIER J , Τ M VARGO, S MINICK, Ν LING, F BLOOM and R GUILLEMIN (1977): Independent variation of β-endorphin and enkephalin levels in rat brain regions Proc Nat Acad Sci U S A 74, 5162
151  ROSSIER J , Τ M VARGO, S MINICK, Ν LING, R GUILLEMIN and F BLOOM (1977):Regional distribution of β-endorphin &enkephalin content in rat brain & pituitary Proc Nat Acad Sci U S A 74, 5152
152  SEGAL D S ,R G BROWNE, F BLOOM, Ν LING and R GUILLEMIN (1977): ß-Endorphin endogenous opiate or neuroleptic? Science 198, 411
153  SCHULZ R , M WUSTER and A HERZ (1977):Detection of a long action endogenous opioid in blood and small intestine Life Sci 21, 105
154  SCHULTZBERG M , C F DREYFUS, M D GERSHON, Τ HOKFELT R ELDE, G NILSON, S SAID and M G0LDSTEIN(1978) : VIP-enkephalin, substance p- and somatostatin - like immunoreactivity in neurons intrinsic to the intestine: Immunohistochemical evidence from organotypic tissue cultures Brain Res 155, 239
155  SELYE H (1950):Stress The physiology and pathology of exposure to stress Acta Med Montreal In:The role of endorphins in stress:evidence and speculations, by S Amir, Ζ Brown and Ζ Amit Neuroscience and Biohavioral Reviews 4, 77 Printed in U S A
156  SELYE H (1952):The story of the adaptation syndrome Acta Med Montreal In:The role of endorphins in stress:evidence and speculations, by S Amir, Ζ Brown and Ζ Amit Neuroscience and Biohavioral Reviews
4, 77 Printed in U S A
157  SFIKAKIS A , CH SPYRAKI, Ν SITARAS, D VAR0N0S(1978): Implication of the Estrons Cycle on Conditioned Avoidance Behaviour in the rat Physiol Behav 21: 441-446
158  SHARR C J ,R C A FREDERIKSON, Ν Β DINIMGER, d A£LEMENS and R Ν HULL(1977): Effects of morphine sulfate a metabolically protected enkephanin analog and naloxone on prolactin and growth hormone release in the rat Fed Roc 36, 311
159  SHARR C J , R C A FREDERIKSON, Ν DININGER and L JACKSON (1977): Enkephalin analogues and naloxone modulate the release of growth hormone and prolactin Evidence for regulation by an endogenous opioid in brain Life Sci 21, 853
160 SIMANTOV R , S R CHILDERS and S H SNYDER(1977) opioid peptides:Differentiation by radioimmunoassay and radioreceptor assay Brain Res 135, 358
161  SIMANTOV R , M J JUHAR, G RUIIL and S H SNYDER( 1977): Opioid perfide enkephalin:
Immunohistochemical mapping in rat central nervous system Proc Nat Acad Sci U S A 74, 2167
162  SIMANTOV R , and S H SNYDER (1976):Morphine-like peptides, Leukine Enkephalin and Methionine Enkephalin Interactions with the opiate receptor Mol Pharmacol 12, 987
163  SIMANTOV R and S H SNYDER (1976)elevated levels of Enkephalin in morphine dependent rats Nature 262,505
164  SIMANTOV R , and S H SNYDER (1976) Morphine-like peptides in mammalian brain:Isolation, structure elucidation and interactions with the opiate receptor Proc Nat Acad Sci U S A 73, 2515
165  ΣΙΤΑΡΑΣ Μ Ν (1980): Οιστρογόνα και μάθησις Διατριβή επί διδακτορία Αθήναι, 1980
166  SKINNER Β F (1957):The experimental analysis of behavior Amer Scient 45,343
167  SNYDER S H (1977):0piate receptors and internal opiates Scientific American 236:3, 44
168  STILLMAN M A , L D RECHT, S L ROSARIO,S M SEIF, A G ROBINSON & E A ZIMMERMAN (1977) The effects of adrenalectomy and glycocorticoid replacement on vasopressin
and vasopressin-neurophysin in the zone externa of the median eminence of the rat Endocrinology 101, 42
169  STONE E A (1970):Swim-stress induced inactivity: relation to body temperature and brain norepinephrine and effects of d-amphetamine Psychosom Med 32,51
170  TAYLOR KM and R LAVERTY (1969): The effect of chlordiazepoxide, diazepam and nitrazepam on catecholamine metabolism in regions of the rat brain Eur J Pharmacol 8, 226
171  TAYLOR KM and S H SNYDER (1971) Brain histamine: rapid apparent turnover altered by restraint and cold stress Science 172, 1037
172  TERENIUS L. (1975)-.Effect of peptides and amino acids on dihydro-morphine binding to the opiate receptor J Pharmacol 27, 450
173  THIERRY Α Μ , M FEKETE and J GL0WINSKI (1968): Effects of stress on the metabolism of noradrenaline, dopamine and serotonin (5-HT) in the central nervous system of the rat II-Modifications of serotonin metabolism Eur J Pharmacol 4, 384
174  THIERY A M , F JAV0Y, J GL0WINSKI and S KETY (1968): Effects of stress on the metabolism of norepinephrine, dopamine and serotonin in the nervous system in the rat I Modification of nonepinephrine turnover J Pharmacol Exp Ther 163,163
175  THIERRY A M , Ρ J TASSIN, G BLANC and J GLOWINSKI (1976)Selective activation of the mesocortical dopaminergic system by stress Nature 263, 242
176  TSENG L F ,Η H LOH and C H LI (1977)-.Human b-endorphiη : development of tolerance and behavioral activity in rats Biochem Biophys Res Commun 74, 39Q
177  UHL G , M J KUHAR and S H SNYDER (1977) : Neurotensin: Immunohistochemical localization in rat central nervous system Proc Nat Acad Sci U S A 74, 4059
178  UREA G , H FRENK, J C LIEBESKIND and A Ν TAYLOR (1977):Morphine and enkephalin Analgesic and epileptic properties Sci 197, 83
179 VAN ABEELEN J H F (1974): Genotype and the cholinergic control of exploratory behaviour in mice In: The Genetics of Behaviour, edited by J H F Van Abeelen, Amsterdam, North Holland, ρ ρ 347-374
180  VAN REE J M , D DE VJIED, A F BRADBURY, E G HULME, D G SMYTH and C R SNELL (1976):Induction of tolerance to the analgesic action of 1 ipotropi η - C fragment , Nature 264, 792
181  VAN REE J M ,B B0HÜS, H G DIRK, J VERSTEEG and D DE WIED (1978): Neurohypophyseal principles and memory processes Biochem Pharmacol 27, 1793-1800
182  VAN VUGT D A ,J F BRUNI and J MEITERS (1978) Naloxone inhibition of stress-induced increase in prolactin secretion Life Sci 22, 85
183  VARGAS L F (1976):E1 stress desde el angulo fisiopatologico Rev Med Chile 104, 821
184  VERHOEF J , M PALKOVITS and A WITTER (1979)-.Distribution of a behaviorally highly potent ACTH 4-9 analog in rat brain after intraventricular administration Brain Res 126, 89
185  VOLANKA J , A MALLYA, S BAIG and J PEREZ-CRUET(1977): Naloxone in chronic schizophrenia Science 196,1227
186  VON GRAFFENRIED Β, E DEL ΡΟΖΟ, J ROUBISEK, E KREBS, W POLDINGER, Ρ BURMEI STER & L KERP(1973) Effects of the synthetic analogue FK 33-824 in man Nature (Lond) 272, 729
187  WATSON S J , and H AKIL (1979) :b-endorphin and b-MSH: Common cells of origin and binding properties Soc.Neurosci Abstr 5, 1840
188  WATSON S J , J D BARCHAS and C H LI (1977): B - lipotropin localization of cells and axons in rat brain by immunocytochemistry Proc Nat Acad Sci U S A 74, 5155
189  WATSON S J , H AKIL, S D SULLIVAN and J D BARCHAS (1977): Immunocytochemical localization of methionine enkephalin Life Sci 21, 733
190  WATSON S J , C W RICHARD and J D BARCHAS(1978): Adrenocorticotropin in rat brain-.immunocytochemi cal localization in cells and axons Science 200, 1180
191  YALLOW R , Ν VARSAMO-AHARAN, E ECHEMEDIE and S A BERSON (1969)-.Hormone Metab Res 1,3
192  ZEMP J W , J E WILSON, E GLASSMAN (1967):Brain function and macromolecules Site of increased labeling of RNA in brain of mice during a short term training experience Proc Mat Acad Sci V-58, ρ 1120